IDSC感染专栏56② | 非免疫功能缺陷肺隐球菌病一例

时间：2022-08-09 20:09:25来源：未知作者：王璐阅读： 92386

隐球菌广泛存在于自然界中,鸽粪是主要传染源,其次是鸟禽类及土壤;在城市中心及房屋内尘埃中均可发现隐球菌孢子,甚至在宠物猫狗身上也可携带^[1]。引起人类致病的隐球菌主要是格特隐球菌和新型隐球菌。

隐球菌主要经呼吸系统入侵人，并在肺组织内繁殖，并长期潜伏在肺泡巨噬细胞内，可经血液系统从肺播散至全身，中枢神经系统是最常见的部位，较少发生的部位如皮肤、前列腺、眼睛和骨头、关节^[2]。

肺隐球菌常发生在免疫功能低下患者中，尤其是HIV患者，但近年研究发现肺隐球菌病也常常发生在非免疫缺陷患者中^[1、3-11]，本文报道1例非免疫功能缺陷肺隐球菌病以提高临床医生对于此类患者的警惕性与临床诊治水平。‍

病历资料

主诉：男性，33岁，公务员，因“咳嗽伴乏力、盗汗、畏寒1月余”于2022年3月17日收入院。否认鸟类及宠物接触史,否认基础疾病史。

当地检查：当地医院胸部CT（图1）检查示：双肺下叶大叶性肺炎，右肺上叶肺大泡，行抗感染，止咳，化痰后，症状无明显好转，咳嗽剧烈时可持续15~30分钟不等，伴咳黄痰，侧卧位影响睡眠，PET-CT：双肺下叶多发团片及结节，FDG升高，考虑恶性可能大，建议穿刺活检，头颅未见异常。

我院胸部CT示(图2)：对比旧片，右肺下叶实变，左肺下叶类圆形结节较前增多。查血常规、C反应蛋白、血沉、凝血功能、PCT正常，体液免疫、细胞免疫功能正常，G试验、GM试验、IgM九联检（-），谷丙转氨酶 73.7 U/L↑，谷草转氨酶 37.6 U/L↑，尿酸(UA) 491.0μmol/L↑，肿瘤标记物：CA125 55.92 U/ml↑，余项正常， BALF液M-ROSE：偶见孢子，疑似念珠菌,可见杆菌；偶见球菌，未见细胞吞噬现象，可见部分核异常增大，BALF液细胞分类：巨噬细胞(AM) 10.48%↓，淋巴细胞（Lym） 78.63%↑，中性粒细胞（Leu）10.48%↑，可见部分核异质细胞，新型隐球菌荚膜抗原（血清）：阳性，

穿刺病理回示:（右肺下叶）穿刺组织呈肉芽肿性炎（图3），伴有朗罕氏巨细胞，胞质内及细胞间查见大量空泡状的真菌菌体，免疫组化：CD56（-），CD68（+）（图4），LCA（+），抗酸染色（-），PAS染色(+)（图5），符合肺隐球菌病。头颅核磁未见异常。予氟康唑 0.4g /日治疗后患者症状明显好转，嘱其出院后继续口服氟康唑治疗，定期随访。

图1（2022-02-19）右肺下叶实变，左肺下叶结节

图2（2022-03-23）右肺下叶实变范围及左肺下叶结节大小均较前增大

图3肉芽肿

图D 巨噬细胞CD68（+）

图5 PAS染色（+）

讨论

隐球菌是一种由多糖荚膜包被的环境腐生菌，直径5～20μm，周围有厚荚膜包绕，荚膜厚３～5μm，主要成分是粘多糖物质。1894年由Sanfelice从桃汁中分离出来。1924年Sheppe首次报道了新型隐球菌可致病，肺隐球菌病主要由新型隐球菌所引起的急性、亚急性和慢性肺部真菌病，男女患病比例约为2:1，好发于免疫功能抑制的宿主，但近年无免疫抑制患者发病率逐年提高，我国报道的肺隐球病大部分发生于非免疫缺陷患者，而欧美地区国家患病人群向HIV患者倾斜,单独侵犯肺部者为原发性肺隐球菌病。

原发性肺隐球菌病主要通过吸入环境中的隐球菌菌体或孢子致病，并在肺泡内沉积，与免疫应答中起主要作用的巨噬细胞相遇，宿主感染隐球菌后主要由辅助性T细胞分泌的细胞因子参与并形成肉芽肿，包括肿瘤坏死因子-α、 γ 干扰素和白细胞介素-2^[12]。肺隐球菌病无论是成人还是儿童，临床表现通常无特异性，可表现为咳嗽、呼吸困难、胸痛和发热，也可能完全没有症状或呼吸衰竭，但是无症状免疫缺陷患者罕见^[13]，合并隐球菌性脑膜炎患者可表现为头痛、颅内压升高、神经及精神改变。非免疫缺陷患者影像学可表现为单发或多发的以肺野外带为主的结节^[13]，钙化、树芽征、淋巴结肿大、胸腔积液罕见^[14]，免疫功能缺陷患者可表现为广泛的单发或多发结节、实变,空洞、双侧支气管肺炎、肿块型弥漫粟粒型或混合型^[13]。PET-CT FDG摄取常常升高，易误诊为恶性肿瘤^[6^、⁷^、^15]。诊断方面，除了常规培养法及直接显微镜法外，血清隐球菌荚膜多糖抗原是常用临床初筛手段，检测方法有乳胶凝集试验（LA）、胶体金免疫层析法（LFA）、酶联免疫吸附法（ELISA），但诊断“金标准”依赖于组织病理学检查，临床高度怀疑肺隐球菌病患者，除常规HE染色外，还需通过过碘酸－雪夫染色（periodic Acid-Schiff stain PAS）和六胺银染色（Gomori’s Methenamine Silver nitrate stain GMS）等特殊染色以提高检出率，原发性肺隐球菌病病理多数表现为炎性肉芽肿性病变，组织病理学检查通过特殊染色镜下可见带有荚膜的隐球菌。

治疗方面，不论宿主的免疫状态如何，治疗目标有两个方面：（1）防止中枢神经系统播散；（2）控制有症状患者的症状和体征^[16]。

原发性肺隐球菌病治疗方案有药物和手术治疗两种，药物治疗取决于免疫状态及病情轻重，依据2017肺隐球菌病诊治浙江省专家共识，对于无免疫抑制、肺病灶局限、无症状者，推荐积极治疗，氟康唑，200-400mg/d, 疗程: 半年；轻中症状者，氟康唑，400mg/d, 疗程: 半年至1年；重症患者，治疗方案同播散性隐球菌治疗相同，分诱导期、巩固期和维持期治疗。诱导期:两性霉素B(0.5-1mg/kg/d)联合氟胞嘧啶(100mg/kg/d), 大于4周；巩固期: 氟康唑400mg/d, 8周;维持期: 氟康唑200mg/d, 半年至1年，无论是免疫功能抑制或正常患者，伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑均可作为不耐受氟康唑或更多常规治疗无效的补救治疗。对于常规药物治疗症状或体征无缓解，影像提示肺部病灶持续存在的患者，可考虑外科手术切除治疗，而不是继续抗真菌治疗或予以观察，术后给予抗真菌治疗至少2个月^[17]。

本例患者无免疫功能缺陷，病灶局限于肺部，无中枢神经系统播散，属原发性肺隐球菌病轻中症患者，故治疗方案选择氟康唑400mg/d, 疗程半年至1年，并定期随访中。