医师报讯（融媒体记着 管颜青） 9月16日，前列腺癌治疗领域迎来了一项振奋人心的消息。在2024年欧洲临床肿瘤学会（ESMO）大会上，一项关于达罗他胺联合雄激素剥夺疗法（ADT）治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的III期临床试验——ARANOTE试验数据以重要口头报告的形式发布。研究显示，与安慰剂联合ADT相比，达罗他胺联合ADT能够显著降低mHSPC患者的影像学进展或死亡风险高达46%，为mHSPC治疗提供了新路径。

mHSPC患者生存有限，探索新疗法迫在眉睫

前列腺癌是全球范围内男性第二常见的恶性肿瘤^【1】，也是全球男性癌症死亡的第五常见原因^【2】。据估计，仅在2022年，共有150万男性被诊断患有前列腺癌，全球约有397,000人死于前列腺癌^【2】。

“局限性前列腺癌患者可通过根治性手术或放疗实现治愈。但对于肿瘤已从前列腺扩散至身体其他部位的mHSPC患者来说，治疗手段非常有限。”在ESMO大会期间举办的媒体沟通会上，ARANOTE试验主要研究者、蒙特利尔大学中心医院（CHUM）外科负责人兼泌尿生殖肿瘤科主任Fred Saad教授表示，mHSPC常伴随疼痛、无明显诱因的体重下降及持续性疲劳等症状。尤为严重的是，临床上不乏因癌症扩散侵犯脊柱、压迫脊髓而导致瘫痪的病例，迫使患者接受手术治疗，这对他们的生活质量影响巨大。

研究显示，在首次诊断时，超过10%的男性患者为mHSPC^【3-5】。我国患者在首次诊断时病情处于mHSPC阶段的比例更是高达50%以上。ADT是mHSPC治疗基石，通常与化疗药物多西他赛和/或雄激素受体抑制剂（ARi）联合使用。尽管如此，大多数mHSPC患者在接受治疗后，仍会进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），而这一阶段的患者生存期非常有限。因此，探索更为有效的治疗手段，对于改善mHSPC患者的预后至关重要。

提升mHSPC患者rPFS，ARANOTE研究拓宽达罗他胺应用前景

达罗他胺是一款口服ARi。依据ARASENS研究，达罗他胺是目前唯一一个在大型Ⅲ期随机对照试验（RCT）中确证联合多西他赛治疗能够使mHSPC全人群（无论肿瘤负荷高/低）显著生存获益的新型内分泌治疗药物。然而，考虑到部分mHSPC患者因各种原因无法或不愿接受化疗，ARANOTE研究前瞻性评价了达罗他胺联合ADT方案的有效性与安全性，进一步拓宽了达罗他胺在mHSPC治疗中的应用前景。

ARANOTE试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估达罗他胺联合ADT治疗mHSPC患者的疗效和安全性。669名患者被2:1随机分为两组，在ADT的基础上每天两次服用600mg达罗他胺，或服用匹配的安慰剂。

研究的主要终点是rPFS（影像学无进展生存期，为从随机化到首次记录影像学疾病进展或任何原因导致死亡的时间）。结果显示，与安慰剂联合ADT相比，达罗他胺联合ADT显著降低影像学进展和死亡风险达46%（HR 0.54; 95% CI 0.41–0.71; P<0.0001）。在预设亚组中，包括高瘤负荷和低瘤负荷mHSPC患者，观察到的rPFS获益一致，分别降低rPFS风险达40%和70%（HR 0.60; 95% CI 0.44-0.80和 HR 0.30; 95% CI 0.15-0.60）。

与安慰剂+ADT相比，所有其他次要终点均具有数值上的临床获益，包括延迟进展至去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的时间（HR 0.40；95%CI，0.32-0.51）、至前列腺特异性抗原（PSA）进展时间（HR 0.31；95%CI 0.23-0.41）、至疼痛进展时间以及至开始后续系统治疗的时间（HR 0.40; 95% CI, 0.29–0.56）。

在安全性方面，TEAEs发生率较低（大多数为1级或2级）且两组之间的发生率相似，与安慰剂组相比，接受达罗他胺治疗的患者因TEAEs而中断治疗的发生率更低（6.1% vs9.0%）。与安慰剂组相比，达罗他胺联合ADT的疲乏发生率更低（分别为5.6%和8.1%）。

研究者与患者心声：兼顾疗效与安全性

“前列腺癌的发生、发展和预后均与雄激素水平紧密相关。达罗他胺因其高亲和力与雄激素受体（AR）结合，能有效抑制受体功能及癌细胞生长。重要的是，达罗他胺不易穿透血脑屏障，这解释了其在Ⅲ期ARAMIS试验中引发的中枢神经系统相关不良事件较少，并减轻了ARPIs（雄激素受体抑制剂）或AR相关的认知障碍。”Fred Saad教授指出，除ARASENS数据外，ARANOTE的积极结果也表明，无论是否联合化疗，达罗他胺在mHSPC患者中均展现出显著疗效和安全性。若获监管部门批准，医生将能更灵活地根据患者需求制定个性化治疗方案。

此外，Fred Saad教授强调，每位mHSPC患者的诊断都有独特性，受到如年龄、合并症和患者偏好等多种因素影响，因此，也需要对每位患者充分考量这些关键因素，为其量身定制治疗方法。

“我既关注着治疗对延长寿命的潜力，也关注不良反应。”作为一名退休的泌尿科医生，同时也是20年的前列腺癌患者，TOM对于前列腺癌的治疗有着深刻的体会。他表示：“作为前列腺癌患者，我亲历了疾病的挑战，也学会了在逆境中热爱生活。体育活动，如网球、游泳、冲浪、滑雪，成为了我度过难关的重要支撑。二十年间，我经历了手术、两次放疗、化疗及激素治疗的洗礼，目前病情处于缓解阶段。若未来复发，我将以更加积极的态度面对治疗。同时，作为医疗从业者及患者的双重身份，我深知治疗在延长生命的同时，也需关注其可能带来的不良反应。因此，在与患者沟通时，我会详细列举潜在的不良反应，并评估它们对生活质量的影响，确保患者能够充分了解并参与到治疗决策中来。”

推进达罗他胺临床开发，为全球患者提供新选择

“ARANOTE试验旨在研究达罗他胺单独联合ADT为mHSPC患者提供更多的治疗选择。在临床开发项目中，达罗他胺有望成为前列腺癌的基石疗法。我们的重点是尽快为患者和医生提供这种潜在的治疗方案。”拜耳处方药事业部研发负责人Christian Rommel博士表示，拜耳计划将ARANOTE试验的数据提交给全球的卫生监管机构，以支持达罗他胺在mHSPC患者中的扩大使用。

ARANOTE研究仅是达罗他胺广泛临床开发计划的一环，该计划旨在研究达罗他胺在前列腺癌各个疾病阶段的应用，其中包括评估达罗他胺联合ADT与单独ADT治疗激素敏感性高风险生化复发（BCR）前列腺癌症的III期ARASTEP试验，这些患者经常规影像学证实无疾病转移，而基线时PSMA PET/CT阳性。此外，在澳大利亚和新西兰泌尿生殖系统和前列腺癌症试验小组（ANZUP）领导的DASL-HiCaP（ANZUP801）III期合作试验中，评估达罗他胺在复发风险非常高的局限性前列腺癌症中作为辅助治疗的疗效。

Christian Rommel博士还表示，目前达罗他胺已在全球超过85个市场获得批准，用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者，并在80多个市场被批准与ADT及多西他赛联合使用治疗mHSPC，正在为更多全球范围的患者带来治疗曙光。

（审核专家：彭慧）

参考文献：

【1】James ND et al. Lancet 2024; 403: 1683–722.

【2】Bray F et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.3322/caac.21834 Accessed: August 2024.

【3】Piombino C et al. Cancers (Basel). 2023 Oct 11;15(20):4945.

【4】Helgstrand JT et al. Cancer. 2018;124(14):2931-2938.

【5】Buzzoni C et al. Eur. Urol. 2015;68:885–890.