TDM指导美罗培南持续输注治疗粒缺伴发热

获得充分疗效并预防CRE发生

研究纳入患有血液肿瘤疾病的成人（≥18 岁），被收入血液科并接受美罗培南的经验性升级治疗，以治疗FN发作，其中56%患有急性髓系白血病（AML），49.3%接受了造血干细胞移植（HSCT）。

根据方案，患者在治疗升级至美罗培南时入组。所需的美罗培南稳态血浆浓度（Css） 为 8~16 mg/L。基于TDM监测，有30.1%调整了美罗培南剂量。

总的来说，在70例最终用美罗培南经验性治疗或靶向治疗的患者中，临床治愈率为90% （63/70），14天全因死亡率为10% (7/70)。在多变量逻辑回归分析中（n=70），14 d的全因死亡率（10.7%）与HSCT（OR=0.086）和肌酐清除率增加（OR=10.846）显著相关。

共有15例患者经微生物学证实为革兰氏阴性菌感染，其中，美罗培南敏感菌引起的12例患者均达到了预期的药效目标（Css /MIC = 4~8）并治愈。3例美罗培南耐药菌感染的患者中，2例患者Css/MIC达到1并被治愈；另1例Css/MIC值为0.59（次优的药效学目标）最终死亡。3个月的随访中再次入院的患者（63/75）均未在直肠拭子中发现CRE定植。

精准医学是现代医学发展的主要方向，在抗感染领域，精准治疗的实现主要依赖于：1、致病微生物快速准确的分离；2、敏感抗菌药物及其对病原体最低抑菌浓度（MIC）的确定；3、敏感抗菌药物规范应用后药物浓度能否保持在有效治疗浓度范围内并维持足够的时间。可见，在因素1、2确定后，因素3将是获得疗效、减轻毒副作用的决定因素。

临床上患者病理生理状态非常复杂，重要器官的功能状态、疾病的严重程度、血浆白蛋白水平、共用药物的相互影响、药物代谢相关基因的多态性、患者体重等诸多因素均会影响药物浓度，使其偏离理想的药物浓度范围，导致治疗无效或毒性增加。可见，治疗药物监测（TDM）并实时调整，以保证治疗药物在患者体内始终维持在理想范围，是抗感染领域实现精准治疗的关键环节。

碳青霉烯类药物是《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020年版）》推荐的FN患者初始经验性治疗的重要药物。临床上，FN患者特别是重症FN患者均可发生上述的病理生理变化从而影响碳青霉烯类药物的药代动力学。此时，常规美罗培南用法可能会导致血药浓度的降低，从而影响疗效并可能增加耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）的定植或感染的几率。目前国内尚无碳青霉烯类治疗药物监测的指南与共识。

2021年美国临床药学院发布《β-内酰胺类抗菌药物治疗药物监测指南》指出，感染了MIC接近或高于药物敏感性折点的病原体，有器官衰竭或其他明显改变β-内酰胺药物代谢动力学（PK）的情况，或没有其他可及的、合理的替代疗法的患者更能从β-内酰胺类抗菌药物TDM中获益。因此，采用实时TDM的方法优化美罗培南持续输注可能使这部分患者获得充分治疗并减少CRE的出现和定植，但目前尚缺乏美罗培南这一给药方式在FN患者中应用的临床资料。

β-内酰胺类抗菌药物一直被认为是安全的，然而两项回顾性研究表明美罗培南谷浓度（Cmin）为 64.2 mg/L 和 44.45 mg/L 时，发生神经毒性和肾毒性的风险分别增加50%^[1-2]。2018 年，根据欧洲临床微生物和感染病学会药敏委员会（EUCAST）的折点和文献信息，圣文森特医院/SydPath临床药理学实验室制定了美罗培南的药物测量信息表，建议经验性治疗的谷浓度治疗目标为8-32 mg/L。

3个月内有碳青霉烯类药物的用药史，在患有CRE感染的血液肿瘤患者中相当常见。抑制耐药出现所需的抗菌药物暴露量必须超过与临床疗效相关的量。对于β-内酰胺类，抑制抗菌药物耐药性出现的阈值为C min /MIC ≥ 4。在以上研究中绝大多数 FN 患者都达到了这一阈值，这可以解释在3个月随访期间再次住院的所有患者（84%）的直肠拭子中均没有出现 CRE 定植的现象。

此项研究的局限性：没有设置间断输注美罗培南的患者作为对照，因此无法确认持续输注临床结果的优越性；大多数患者没有微生物学诊断，并联合使用了其他抗菌药物；在回归分析中纳入了所有接受美罗培南经验性治疗的患者，这可能产生潜在的偏倚。

总之，实时 TDM 引导的美罗培南持续输注可能是获得有效治疗和预防FN血液肿瘤患者出现 CRE 的有效方法。有必要进行比较持续输注与间歇输注的前瞻性随机研究，以确认延长美罗培南输注时间对该类患者的临床益处。

参考文献

[1]Imani S, Buscher H, Marriott D, Gentili S, Sandaradura I. Too much of a good thing: a retrospective study of β-lactam concentration-toxicity relationships. J Antimicrob Chemother. 2017;72(10):2891-2897.

[2]Beumier M, Casu GS, Hites M, et al. Elevated β-lactam concentrations associated with neurological deterioration in ICU septic patients. Minerva Anestesiol.2015;81(5):497-506.