大咖同行感染前沿速递

大咖同行，感染前沿速递⑭｜欧洲仿制药与美罗培南原研药的体外特性比较

时间：2022-11-25 17:43:11来源：医师报作者：夏彬彬阅读： 205002

当前，全球各国都面临细菌耐药的挑战，细菌耐药已成为一个极其重要的公共卫生安全问题。碳青霉烯类药物是抗菌谱最广、抗菌活性最强的非典型β-内酰胺抗生素，因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。美罗培南是常用的碳青霉烯类药物，上市以来已在世界范围内广泛使用。

研究表明，美罗培南原研药（美平，BNM）与其在海外销售的仿制药，在药物特性和治疗功效方面存在差异。如日本一项研究表明，美罗培南原研及其仿制药的溶解时间不同，可能与散装颗粒大小和增溶剂用量的差异有关。哥伦比亚一项研究显示，美罗培南原研药及其仿制药治疗不等效性可能归因于对二氢肽酶I（DHP-I）水解的敏感性不同。

近期，一项研究比较了美罗培南原研药(ASTRA)与其在欧洲上市的4种仿制药 (HOSPIRA, SANDOZ, FRESENIUS 和 AUROVIT)间的药物特性，包括体外抗菌效力、稳定性、颜色和溶解时间。结果显示，对于浓溶液储存:(1) SANDOZ产生的黄色降解产物是其他制剂的两倍左右；(2)美罗培南的降解与时间、浓度和温度有关；(3)FRESENIUS最不稳定(1 g/48 ml的极限存储时间为25℃时约8 h、37℃时约4.5 h)；(iv)在2 g/48 ml时，所有制剂的储存时间均为25℃下5~6 h，37℃下约3 h。完全溶解仿制药需要240 s(比浊法)，而原研药ASTRA仅需要120 s（护士报告仿制药需要更长但变化很大的时间）。

原研药和仿制药之间某些药学特性存在差异，这些差异可能在实际临床应用中影响药物生物利用度、安全性，或导致一些多中心研究难以开展，需要进行应用环境稳定性条件的摸索。（International Journal of Antimicrobial Agents，2020,55(1)：105825）。

对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性

研究结果显示：虽然原研药和三个仿制药对医院获得性肺炎患者中分离出来的80株铜绿假单胞菌[图1A；40株敏感（MIC ≤ 2 mg/L）,13株中介(2 mg/L≤MIC≤8 mg/L)和27株耐药(MIC＞8 mg/L)]的MIC值没有统计学差异，但在敏感菌株中，有2株对HOSPIRA/SANDOZ和1株对FRESENIUS的MIC值超过对ASTRAMIC的MIC值的2倍以上（其中有1株是同一菌株），并不影响分类；对敏感菌株(n=40)用原研药与仿制药的MIC值进行线性回归，ASTRA和SANDOZ或FRESE-NIUS之间的相关斜率（线性回归）仅分别为0.921或0.959（图1B），这也表明仿制药的效力略弱于原研药，但仍不影响菌株的敏感性分类。

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美罗培南溶液的颜色变化和稳定性

美罗培南在微量泵入时容易变色。本研究显示美罗培南原研药（2g/48 mL）在37 °C下储存 8 小时后吸收光谱发生变化，在320 nm和405 nm处新增吸收峰（图2A）。两种不同浓度的美罗培南原研药 (ASTRA) 和仿制药溶液在25℃，30℃和37℃存储8小时后的颜色及405 nm处的吸收值存在差异，SANDOZ明显产生更多的有色产物（图2B）。

美罗培南的稳定性与浓度和温度有关。本研究显示FRESENIUS的稳定性最差，浓度为1 g/48 mL时，该药在25 °C 下仅约8 小时、在37°C下4.5小时后就降低到初始浓度的90%。浓度为2g/48 mL时，原研药和仿制药的浓度在25°C下约5-6小时后、在 37 °C 下仅约 3 小时后就降低到90%（表1）。

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美罗培南的溶解时间

本研究显示美罗培南原研药的溶出时间最短，130秒内即可完全溶解。HOSPIRA和FRESENIUS和SANDOZ在200秒内均未完全溶解，SANDOZ甚至230秒也无法完全溶解（图2C）。统计护士配置美罗培南时的振荡时间，结果显示SANDOZ完全溶解需要的时间更久（图2D）。

该研究说明，美罗培南仿制药在某些药学特征上，不同于原研药，如体外抗菌效力、稳定性、颜色和溶解时间。鉴于美罗培南的稳定性受温度和浓度的影响大，临床应用时不推荐使用微量泵连续泵入美罗培南浓溶液。据报道，亚胺培南仿制药的更快降解会引起与原研药疗效的差异，本研究中FRESENIUS的稳定性问题可能会导致疗效不足。相同时间内SANDOZ 会释放更多的有色产物，增加了副作用的可能性。此外，临床上护士配药时需要更长的时间来溶解仿制药，可能给安全输液带来潜在的问题。

责任编辑：李慧

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