大咖同行,感染前沿速递⑮|粒缺伴发热是儿科血液肿瘤常见并发症,重视对经验性抗菌治疗的探索
2014年土耳其阿达纳库库洛娃大学医学院儿童肿瘤科和骨髓移植中心的Gulay Sezgin等对本中心3年多因血液系统恶性肿瘤住院的发热性中性粒细胞减少症的136例儿童病例回顾性研究,分析比较经验性使用美罗培南与哌拉西林/他唑巴坦单一疗法的安全性和有效性,以期为临床医生提供更多的药物使用证据和经验。
作者在研究背景中提到,虽然化疗和支持性护理在癌症治疗方面有很大进步,发热性中性粒细胞减少(FEN)仍是化疗后常见的并发症,死亡率2%~6%之间。管理FEN中的关键一个环节是启动经验性抗菌治疗。这是基于以往对抗菌药物使用和患者预后关系的研究后得出的结论,对临床医生提供了理论支持。但是实践过程中,抗菌药物选择是单一还是联合仍在探讨,本研究就是希望对过去3年多单一使用符合选择标准的两种广谱抗菌药物在FEN中的使用效果和安全性进行分析,进一步支持经验性开始单一抗菌药物治疗的益处。不过作者也强调,单一抗菌药物选择需要符合本机构耐药菌的流行病学,作者建议覆盖抗假单胞菌。这里强调不管是假单胞菌还是不动杆菌或者其他类型耐药菌,都需要严密关注本地区、本单位、本病房的耐药菌株流行病学。
有效的单药治疗包括抗假单胞头孢菌素类、碳青霉烯类、脲嘧啶青霉素类、头孢菌素类联合β-内酰胺酶抑制剂。作者之所以选择对哌拉西林/他唑巴坦 (PIP/TAZ)和美罗培南比较研究,是之前成人肿瘤FEN患者中使用PIP/TAZ治疗的全因死亡率低于包括碳青霉烯类抗菌药物在内的其他β内酰胺类抗菌药物治疗者。儿童没有这方面的数据。研究所提出的目的符合临床工作的需求,也会为儿童肿瘤科医生面对FEN的患儿选择抗菌药物提供经验和依据。
作者研究方法中对FEN患儿定义以及发热发作分类符合临床工作的实际情况。PIP/TAZ 360 mg·kg-1·d-1或美罗培南60 mg·kg-1·d-1分三次静脉注射也是儿童感染静脉用药常用方案,这个方案比较符合药物药代和药效学。如果在用药过程中动态监测血药浓度,并判断治疗效果,更改药物使用剂量和方案的话,将会使得证据更具有说服力。
和大多数临床中心一样,虽然包括儿童重症监护病房(PICU)内和伴有免疫损害的感染患儿建议动态监测β内酰胺类和万古霉素等抗菌药物的血药浓度,做到这一点还很困难。多数根据患儿临床特征综合评估抗菌药物的效果,并决定维持方案还是联合用药或者更改治疗药物种类。本研究选择的评估时机72~96 h是常规时间,选择不良评估结果的患儿增加抗菌药物,乃至一周时增加抗真菌药物。对于临床方案增加阿米卡星、替考拉宁、两性霉素B等应该是该研究中心的用药习惯。在有些中心或者PICU内可能还会考虑药物的不良反应,特别是后面三种药物都可能发生肾脏损伤的可能,实际工作中不太建议有重叠主要不良药物同时使用,除非情况特殊。另外,作为回顾性研究,保证所有患者抗菌药物治疗方案都和研究方法中描述一样也有困难,这个需要对临床路径有很好的执行力。
该研究共纳入136例患儿,记录了284次FEN,两组患者性别、基础疾病、绝对中性粒细胞计数、发热性中性粒细胞减少持续时间、缓解状态、3~4级黏膜炎和接受粒细胞集落刺激因子(GCSF)治疗的患者方面无统计学差异。但是可以看出美罗培南组的患者的绝对中性粒细胞计数99±176/mm3还是要低于PIP/TAZ 组的130±245/mm3,虽然统计数据没有达到显著差异,是否从一定程度上反映临床医生选择患者还是有一定的主观差异呢?这个不得而知。使用美罗培南的患者年龄更小一些,作者并未讨论,考虑也是主观差异导致的,可能考虑美罗培南对年幼儿童更安全或者用药习惯。
在两组患者中作者提到了几例特殊真菌感染者,其中1例患有鼻颌毛霉菌病,5例患有肺部侵袭性曲霉菌感染,但并没有具体说明在哪一个组别中。设想如果随机性的这几名患者都在同一组,势必会影响抗细菌药物的治疗效果,虽然表3列举了所有2组的病原分布,但也没有体现到这几个特殊的真菌感染菌株。对于两组间患儿留置尿管的比例差别很大,PIP/TAZ组4例,美罗培南组31例,具体原因并未说明,是否该组患者的病情更严重没有评估。如果能做到儿童重症评分的一致性,比如儿童早期预警评分(PEWS)、儿童序贯器官衰竭(pSOFA)评分、小儿危重症病例评分(PCIS)、儿童器官功能障碍评分2(PELOD-2)中的一个或者多个可能就能更好说明问题。
作者分析证实的感染病原表格中确实有一定比例的肠杆菌科,但是包括白色念珠菌、葡萄球菌属、链球菌属以及其他条件致病菌的感染也不少见,这就十分怀疑患儿FEN早期经验性抗菌药物选择PIP/TAZ或者美罗培南可覆盖到的研究中心的病原的比例。两组抗菌药物不论是治疗后评估还是后续的抗菌药物方案修改都没有明显差异,发生严重黏膜炎也是和FEN本身中性粒细胞计数表明更严重有关。
所以大样本、前瞻性、随机对照或者队列研究FEN抗菌药物实用策略是一个值得关注并且重要的方向。临床研究人员需要对单一还是联合进一步探讨,明确单一使用或者联合使用的指征和时机;还要对药物使用中的代谢和药效学监测,为治疗成功或者失败提供更客观具体的数据;对特殊病原菌比如真菌感染的更具体的高危因素总结归纳,对临床医生更精准选择抗真菌药物提供依据等。
总之,这项土耳其单中心的回顾性研究为不仅为我们提供了一些临床参考,也为我们提示了未来研究的方向,并且告诉我们美罗培南或PIP/TAZ单一疗法对儿童FEN的初始治疗是同样有效和安全的。
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