直肠癌是消化道常见恶性肿瘤之一，我国结直肠癌发病率和死亡率呈逐年上升趋势。局部进展期直肠癌（LARC）肿瘤体积大，易于侵犯其他脏器，淋巴引流较复杂，直接进行手术治疗效果较差，系统治疗显得尤为重要。临床试验表明，新辅助治疗可使直肠癌局部癌肿缩小，降低局部复发率，提高保肛可能性，已成为外科治疗必不可少的技能，因此我们特邀陕西省人民医院普外科邱健教授对LARC新辅助治疗策略进行全面系统的解读。

一、直肠癌的新辅助放化疗

新辅助放化疗（nCRT)是预防进展期直肠癌(LARC)术后局部复发的重要治疗手段，术前放疗可使TME手术后10年局部复发率降低50%，从11%降至5%[1];术前放化疗优于术后放疗，10年局部复发率分别为7%与10%[2]。NCCN指南建议T3、T4或淋巴结阳性的局部进展期直肠癌患者选择新辅助放化疗。

新辅助放化疗可降期降级，有效降低了LARC的术后局部复发，部分达到临床完全缓解（cCR）的患者可采取观察等待策略（Watch and Wait, W&W)，患者持续cCR可避免外科手术，如果有肿瘤复发，可施行挽救性手术[3]。

但是，随着新辅助放化疗的推广应用，其治疗模式的不足也逐渐凸显出来。第一种不足是放疗带来的放射性损伤。放疗可增加患者发生吻合口漏（19.8%）、吻合口狭窄、肠道放射性肠炎、肠梗阻的机会。第二种不足是放疗改变了手术治疗流程，需要同期行预防性造口，再次手术还纳造口。第三种不足是nCRT并未改善进展期直肠癌患者的长期生存。因此，针对LARC，“减毒”“增效”的新辅助治疗成为业界探索的方向。

二、“减毒”的新辅助治疗

2.1 筛选新辅助放化疗获益人群

2017年，欧洲肿瘤学会直肠癌临床实践指南应用高分辨核磁给予cT3精准分层，推荐cT3a/T3b局部复发风险较小（5%）的一类患者直接给予高质量TME手术，避免术前放疗。而对于T3c/T3d的直肠癌，N1-N2或存在壁外血管侵犯(EMVI+)需要接受新辅助放化疗[4]。

2.2 直肠癌的新辅助化疗(NAC)

2023年ASCO发布来自北美的PROSPECT研究[5]，纳入T2N+、T3N0和T3N+的LARC患者1128例，研究NAC（选择性放疗）能否在这些患者取代nCRT。NAC(选择性放疗)给予6周期mFOLFOX6，评估肿瘤缩小20%以上者直接行TME手术，术后给予6周期mFOLFOX6辅助治疗；退缩小于20%或未能完成术前化疗者给予术前同步放化疗。

中位随访58个月显示：NAC组中，9.1%患者接受了术前放化疗，1.4%患者接受术后放化疗，89.5%的患者可豁免放疗。NAC组的PFS非劣效于nCRT组（0.92，p=0.005，见图1），NAC组pCR率21.9%，nCRT组pCR率为24.3%。5年PFS、OS均无明显差异。NAC联合选择性放疗策略已纳入NCCN指南，作为T2N+、T3N0和T3N+ LARC的新辅助治疗方式之一。PROSPECT研究显示NAC与nCRT后5年局部复发率均极低，分别为1.8%与1.6%，结合ESMO指南，对于复发风险较低的T3a/T3b患者可免于术前治疗，而复发风险高的T3c/T3d/N+患者可采用NAC（选择性放疗）策略。

图1. PROSPECT研究DFS的非劣性检验

2.3 新辅助免疫治疗

错配修复蛋白缺失（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）是泛肿瘤PD-1单抗免疫治疗有效性的预测标志物。2022年, Cercek[6]报道dMMR/MSI-H的直肠癌12例，使用PD-1单抗Dostarlimab，每3周一次，连续使用6月，经MR、PET-CT、内镜活检、肛门指诊证实直肠肿瘤完全消失，随访6~25月无复发征象。尽管随访时间有限，但是该研究为直肠癌新辅助治疗、免除手术、保留肛门及其功能提供了新的思路与方法。dMMR/MSI-H的 LARC新辅助免疫治疗疗效显著，但是观察时间仍然较短，对免疫治疗使用时长、肿瘤局部控制时间、是否能最终彻底免除手术等问题仍然需要观察。

三、“增效”的新辅助治疗

对于局部高危复发风险的直肠癌，“增效”在于增加联合治疗强度，增强对放疗的协同作用，增加新辅助放化疗后病理完全缓解率（pCR）、减少局部复发、保留器官、尽可能延长生存时间。比如我国的FOWARC研究[7]和CinClare研究[8]，在单药新辅助放化疗基础上，联用奥沙利铂或伊立替康后pCR分别达到27.5%和30%，但是仍未显示增强化疗后的生存获益。

3.1全程新辅助放化疗（TNT）

术后辅助化疗因为患者耐受性下降，完成度不高可能影响生存获益。将术后辅助化疗全部提至手术前，序贯完成放疗与全身化疗，称为全程新辅助放化疗（TNT）。

RAPIDO研究[9]选择局部晚期直肠癌患者（T4/N2/EMVI+/MRF+/侧方淋巴结+），研究组接受短程放疗序贯CAPOX(FOLFOX4）再衔接手术，对照组为nCRT标准治疗。两组pCR率分别为28% vs 14%（OR 2.37，p<0.0001）；3年疾病相关治疗失败率分别为23.7% vs 30.4%（HR 0.75, p=0.019）；3年远处转移率 20.0% vs 26.8%（HR 0.69, p=0.0048），提示TNT优于nCRT。而3年局部复发 8.3% vs 6.0%（HR 1.42, p=0.12），提示原局控率已很高，在此基础上难以获得提升。3年OS 分别为89.1% vs 88.8%，（HR 0.92，p=0.5），并未显示TNT带来的生存优势，可能需要延长观察期限。

PEODIGE23研究[10]针对T3/T4 LARC，使用6周期FOLFIRINOX诱导化疗后序贯CRT+手术+3月FOLFOX(CAPOX）辅助化疗，对比CRT标准治疗。两组pCR率分别为28%与12%，3年局部复发率分别为4%与6%（HR 0.78, p=0.56)，3年DFS分别为76%与69% ( HR 0.69, p=0.034)，3年无转移生存率79% vs 72% (HR 0.64, p=0.017)，3年OS显示出了延长趋势，为91% vs 88% (HR 0.65, p=0.0773), 提示强化新辅助化疗可能通过减少全身转移改善患者长期生存。

3.2 新辅助放化免治疗（nCRI）

虽然PD-1单抗在pMMR/MSS型直肠癌未显示明确疗效，但是与放疗联合进行新辅助治疗显示了良好的应用前景。

2023年ESMO报道的UNION研究[11]是全球首个评估短程放疗（SCRT）序贯免疫治疗联合化疗治疗LARC的Ⅲ期临床研究，纳入231例T3/T4/N+的LARC患者，以短程放疗联合CAPOX、卡瑞利珠单抗对比nCRT的疗效。nCRI组pCR率39.8%，nCRT组为15.3%（OR=3.7，P< 0.001，见图2）；两组R0切除率均较高，分别为96.2% vs 97%，但nCRI组保肛率更高，为94.2% vs 89.9%，两组≥3级治疗相关不良反应发生率相似。显示nCRI治疗的疗效优势，且未增加安全性风险。

图2. UINON研究ITT人群pCR率比较。（CAM：卡瑞利珠单抗）

TORCH研究[12]是特瑞普利单抗联合TNT(短程放疗)新辅助治疗LARC的前瞻性、多中心Ⅱ期临床研究，82.7%(86/104)的患者具有高危特征：位置较低(5cm)、cT4、cN2、MRF+和EMVI+。A组巩固治疗组，短程放疗后序贯XELOX+特瑞普利单抗6周期，后接手术；B组诱导治疗组，XELOX+特瑞普利单抗2周期后短程放疗，后续XELOX+特瑞普利单抗4周期，后接手术。29例患者达到cCR并采用W&W，59例患者治疗后接受TME手术，其中29例达到pCR(49.2%，29/59)，主要病理缓解率为62.7%(37/59)。主要研究终点CR率为55.8%(58/104)，其中A组巩固治疗组为57.4% (31/54)，B组诱导治疗组为54.0%(27/50)，显示MSS直肠癌患者采取TNT联合免疫治疗可获得良好临床疗效。

90%的直肠癌是MSS型，新辅助放化疗可改善免疫微环境，联用PD-1单抗可有效提升LARC的新辅助治疗效果，nCRI有望成为高危复发MSS型LARC的标准治疗，发现新的疗效预测标志物将对提高目标人群的精准治疗提供指导。

邱健教授总结

新辅助治疗对于局部进展期直肠癌的治疗具有重要临床意义，一方面需要“减毒”，即精准选择适应人群，选择恰当治疗方式，在保证疗效的同时尽可能减少治疗损伤；另一方面，对于局部复发风险高、无法保肛的患者，需要“增效”，强化新辅助治疗方案，提高pCR率，减少局部复发，保留器官，尽可能带来生存质量与时间双获益。新辅助放化疗联合免疫治疗作为一种非常有前景的新辅助治疗方案仍需要更多临床研究，为优化全程新辅助治疗各环节带来优质循证医学证据。

专家简介：

邱 健 教授

陕西省人民医院普外一科主任医师、医学博士

陕西省抗癌协会大肠癌专业委员会 主任委员

中华结直肠癌MDT联盟陕西省分盟 主席

中国医师协会结直肠肿瘤委员会微创解剖学组副组长

中国医师协会外科医师委员会结直肠外科专家工作组委员

中国医师协会外科医师委员会MDT专家工作组委员

中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组委员

中国抗癌协会中西医整合结直肠癌专委会委员

中国抗癌协会结直肠癌整合康复专委会委员

参考文献（向上滑动查看）：

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