引言：结直肠癌发病率在我国呈逐年上升的趋势，是我国第2位的常见恶性肿瘤，每年新发病例数超过38万[1]。有60%的患者在初诊时或疾病进程中出现远处转移，通常需要药物治疗。20世纪90年代中后期，多种分子靶向药物相继研发上市，结直肠癌靶向治疗联合化疗使得结直肠癌在药物治疗方面已取得了长足进步。近年来，免疫检查点抑制剂已成为肿瘤治疗领域的研究热点。为紧跟前沿，本期《医师报》特别邀请到南京市第一医院肿瘤内科主任魏晓为向大家分享结直肠癌的个体化精准治疗。

“个体化”、规范化”

为结直肠癌治疗护航

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率和病死率一直都位居前列，并且多数结直肠癌患者在初诊时已属于中晚期，制定正确的治疗方案对患者预后至关重要。解剖学上将结肠以脾曲为界分为左半结肠和右半结肠，左半结肠包括横结肠左半部、降结肠和乙状结肠，右半结肠包括盲肠、升结肠和横结肠右半部，将原发于左右半结肠的恶性肿瘤分别称之为左半结肠癌与右半结肠癌，研究显示左右半结肠癌生物学行为不同且患者生存预后也存在差异（图1）[2]。

随着分子生物学、分子遗传学、肿瘤免疫学等相关学科的进展，更多的研究数据进一步证实左、右半结肠癌是两种疾病[3]，目前的研究结论显示，两种基因突变通路与结肠肿瘤发生的部位显著相关：左半结肠癌与抑癌基因（例如APC、P53、SMAD4）的失活和KRAS基因突变等相关，而右半结肠癌则与癌基因的激活、BRAF基因突变、CpG岛甲基化表型、MLH1基因的甲基化失活和MSI阳性表达等相关，这种隐藏在解剖部位表象下的分子特征差异会对治疗效果产生影响。

随着对结直肠癌发病机制的深入研究和基因检测能力的提高，与结直肠癌发病和治疗相关的基因越来越多。目前，国内外已有的相关指南及实践推荐检测的结直肠癌相关基因包括APC、MSI、RAS和BRAF等[4]。此外，对于其他一些具有潜在临床意义的基因也得到越来越多的关注,包括Her-2扩增/过表达、PIK3CA突变和NTRK融合等。合理的检测及应用结直肠癌相关分子标志物已经成为目前临床实践的重要部分，可用于遗传筛查、靶向/免疫用药指导、复发监测等多方面，为患者提供基于精准医学的持续治疗方案。

基因检测助力患者个性化的全病程管理，早期接受根治性手术的结直肠癌患者可通过基于ctDNA的MRD检测评估复发风险，指导辅助治疗决策，如Ⅱ期术后MRD阳性患者复发风险高，可从辅助化疗中获益；晚期不可手术患者可通过基因检测指导药物选择，评估治疗疗效，明确耐药机制，随时根据监测情况及时调整治疗方案，最为常见的是RAS/RAF野生型转移性结直肠癌适用西妥昔单抗联合治疗，而BRAF突变患者更适用于MEK抑制剂与BRAF抑制剂的基础性联合。二线或多线治疗后部分患者会因出现基因突变而导致耐药，可根据后续动态检测结果调整用药方向，改善患者预后，延长生存期。

免疫疗法展露头角

免疫治疗是近年来在结直肠癌领域研究的热点之一。研究显示，错配修复基因缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）的结直肠癌患者是免疫治疗的主要获益人群[5]。dMMR或MSI-H结直肠癌患者接受新辅助免疫治疗的缓解率接近100%，其中病理学完全缓解率为60%~67%。研究表明，部分错配修复基因正常（pMMR）或微卫星稳定（MSS）的结直肠癌患者联合其他治疗手段如放疗、化疗等对新辅助免疫治疗可产生应答。在pMMR或MSS结直肠癌中，优化新辅助免疫治疗方案和寻找有效的疗效预测生物标志物是重要的研究方向。

图1 右半结肠癌组及左半结肠癌组与无进展生存时间（PFS）的关系[2]

随着研究的不断深入，结直肠癌的双免治疗也取得重大突破，助力患者实现更高生存获益（图2）[6]。MSI-H/dMMR型结直肠癌在晚期肠癌中约占5%，对常规化疗不敏感，研究发现，该类患者可从以PD-1单抗为代表的免疫治疗中获益[7]，2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南也更新丰富了该类患者“双免”药物的选择空间，依据CheckMate-142试验[8]的结果，新增了“纳武利尤单抗+伊匹木单抗”作为MSI-H/dMMR患者的姑息一线治疗（III级推荐），同时也在姑息二线和三线治疗中推荐从未使用过免疫检查点抑制剂的MSI-H/dMMR患者使用“纳武利尤单抗+伊匹木单抗”（II级推荐）。由于免疫检查点抑制剂是通过激活人体自身的免疫系统来起到杀伤肿瘤的作用，所以在杀伤肿瘤细胞的同时也可能误伤人体正常的组织和器官，随之带来不良反应，常见皮肤反应、胃肠炎、肝功能异常、肺炎以及内分泌异常等。对于轻度的免疫治疗不良反应可进行随诊观察，也可暂停至恢复后继续使用，若出现较严重的不良反应需口服糖皮质激素，严重者需住院治疗。

图2 接受双免治疗患者的累积生存率[6]

探索“中国方案” 让更多患者获益

5-FU/亚叶酸钙（LV）、奥沙利铂和伊立替康三种化疗药物联合使用的FOLFOXIRI方案是一种高强度的化疗方案[9]。已有多项三期随机对照临床试验证明，相比传统的FOLFOX（奥沙利铂+5-FU/LV）或FOLFIRI（伊立替康+5-FU/LV）双药方案，FOLFOXIRI三药方案治疗晚期结直肠癌患者在客观缓解率（ORR）、无疾病进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面都具有更好的疗效。

然而，由于FOLFOXIRI方案不良反应发生率高、尤其在亚洲人群中，患者耐受性差，这限制了FOLFOXIRI方案在临床中的应用。此外，相关临床研究数据多基于欧美人群，而且药物用法和剂量尚无统一标准。因此，中国患者应用FOLFOXIRI方案时，在选择适用人群、确定使用方法、处理不良反应以及进行剂量调整等方面亟需统一认识。FOLFOXIRI方案从晚期结直肠癌姑息治疗逐渐走向局部晚期直肠癌新辅助治疗，其在结直肠癌领域的应用不断向前推进，让越来越多的结直肠癌患者获益。同时，cmFOLFOXIRI通过减少伊立替康和5-FU的剂量，提高了中国人群的耐受性，适合在中国人群推广使用，以期最终改善中国患者的疗效。当然，未来还需要更多的研究将cmFOLFOXIRI方案应用得更加精准化和个体化，既提高疗效又避免过度治疗。

魏晓为教授总结：

新辅助免疫治疗的应用离不开结直肠癌的精准分型和分期，但此类指标具体如何应用到新辅助治疗的疗效预测中，仍需要更多研究进行探索。总体而言，新辅助免疫治疗在结直肠癌中的应用前景可期，临床需要基于更精准的疾病分层和分期，为患者提供精准的个体化治疗。因此，未来仍需开展更大样本量的回顾性或前瞻性研究，为新辅助免疫治疗的进一步应用提供更为坚实的循证医学支持。

魏晓为教授简介：

南京市第一医院肿瘤内科主任，医学博士

南京医科大学副教授、硕士生导师

中国抗癌协会青年理事、国际医疗交流&肿瘤精准治疗分会委员

江苏省医学会肿瘤化疗及生物治疗&肿瘤学分会委员

江苏省医师协会结直肠肿瘤专委会内科学组委员

江苏省抗癌协会（理事、腹膜肿瘤&精准治疗&肿瘤靶向治疗常务委员、放疗委员会委员）

江苏省老年学会中西医结合诊疗专委会副主委

江苏省整合医学研究会肺癌专业委员会常务委员

江苏省免疫学会转化医学专业委员会常务委员

南京医学会肿瘤学专科分会委员

南京市肿瘤质控中心副主任委员

主持国自然两项、省自然三项，省“333人才培养工程”培养对象

《中国临床研究》杂志青年编委，在J Extracell Vesicles 、Cancer Research、Cell Reports发表文章

参考文献：

[1] 郑荣寿,孙可欣,张思维,等. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志，2019，41（1）：19⁃28.

[2] 王珏,张婷婷,李娟.不同原发肿瘤位置对于西妥昔单抗联合化疗治疗K-ras基因野生型的转移性结直肠癌患者的预后比较[J].现代生物医学进展,2016,16(06):1153-1155+1123.

[3] 孙志伟,张晓东,沈琳,等.转移性结直肠癌不同原发部位化疗疗效差异分析 [J].中华胃肠胃肠外科杂志,2016,19(10):35-39.

[4] 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会.结直肠癌分子标志物临床检测中国专家共识.中华胃肠外科杂志,2021,24(3):191-197.

[5] 裴俊鹏,武爱文.热点聚焦——结直肠癌新辅助免疫治疗[J]. 中华胃肠外科杂志, 2023, 26(1): 58-67.

[6] 王巍,曹博,王志武,于镓锐.免疫疗法联合靶向治疗对转移性结直肠癌的疗效及安全性研究[J].河北医学,2023,29(10):1748-1753.

[7] 赖晓静,谢忠.免疫联合靶向治疗在pMMR/非MSI-H结直肠癌中的研究进展[J].临床医学研究与实践,2022,7(30):194-198.

[8] Lenz HJ, Van Cutsem E, Luisa Limon M, et al. First-Line Nivolumab Plus Low-Dose Ipilimumab for Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: The Phase II CheckMate 142 Study[J]. J Clin Oncol. 2022 Jan 10;40(2):161-170.

[9] 中国南方肿瘤临床研究协会结直肠癌专业委员会. 结直肠癌改良三药cmFOLFOXIRI方案临床应用中国专家共识[J]. 中华胃肠外科杂志，2021，24（6）：473⁃479.