崇巍教授

中国医科大学附属第一医院

2025年8月12日，密歇根大学医学院李永清教授团队与弗吉尼亚大学麻建杰教授团队合作，在《Nature Communications》发表了题为《A citrullinated histone H3 monoclonal antibody for immune modulation in sepsis》的研究论文，报道了一种靶向瓜氨酸化组蛋白H3（CitH3）的人源化单克隆抗体（hCitH3-mAb）。该抗体通过精准调控脓毒症中的免疫失衡，减轻脓毒症器官损伤并显著提高生存率，为这一全球健康挑战提供了全新的治疗策略[1]。

研究团队取得了以下三方面的核心突破：

一、治疗靶点创新

CitH3是脓毒症早期关键的炎症介质，由过度NETosis（中性粒细胞胞外诱捕网）和巨噬细胞焦亡释放，驱动 “细胞因子风暴” 和器官衰竭。 hCitH3-mAb特异性同时中和PAD2和PAD4酶催化的CitH3（包括R2/R8/R17/R26位点），而现有商业抗体仅靶向PAD4产物，覆盖范围有限。

二、治疗机制明确

在铜绿假单胞菌和LPS诱导的脓毒症动物模型中，hCitH3-mAb（20 mg/kg）将动物生存率从0%提升至60-80%，并降低肺、脾、肝细菌负荷达50-70%。通过阻断CitH3-TLR2-PAD2信号轴，抑制巨噬细胞中Ca²⁺依赖的PAD2自瓜氨酸化及核转位，打破炎症正反馈循环，同时保留巨噬细胞吞噬功能（恢复85%活性）。

三、诊断治疗协同

CitH3作为脓毒症的一个特异性早期诊断和预后生物标志物，最早由田雨子等人在李永清教授的实验室证实[2]。继哈桑·阿拉姆教授、李永清教授和崇巍教授获得《特异性抗 CitH3单克隆抗体及其酶联免疫吸附试验试剂盒在脓毒症诊断中的应用》发明专利[3]后，研究团队中来自纽约大学的仓林活夫（Katsuo Kurabayashi）教授与宋豫京（Yujing Song）助理教授进一步研发了PEdELISA快速检测平台，仅需8 μL血清即可在2小时内定量检测CitH3水平，精准锁定脓毒症早期治疗时间窗（脓毒症发病的3-18小时）。SOFA评分>6的脓毒症患者血中CitH3持续升高，并与预后显著相关（p<0.01）。

研究团队的成果极具临床转化应用价值。通过GLP毒理试验进行安全性验证，结果显示hCitH3-mAb在200 mg/kg剂量下对大鼠和猴子无不良反应（NOAEL），且无抗体依赖性细胞毒性（ADCC阴性）。更为可喜的是，除脓毒症外，该抗体对急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、自身免疫病及缺血再灌注损伤等炎症性疾病也具有潜在疗效。

李永清教授： “hCitH3-mAb的创新性在于其精准调控免疫失衡的能力——既抑制过度炎症反应，又保留宿主免疫防御功能。这为脓毒症及其他免疫介导疾病提供了全新治疗范式。”

麻建杰教授： “结合工程化抗体技术与机制研究，我们首次揭示了CitH3-TLR2-PAD2轴的病理作用，为靶向干预提供了理论依据。”

中国湘雅医学院/密歇根大学 GlobalReach 项目的第一作者欧阳文露：“从生物标志物发现到治疗性抗体开发，这一转化研究链条体现了跨学科合作的力量。”

脓毒症每年导致全球约1100万人死亡，现有治疗手段对重症患者效果十分有限。hCitH3-mAb的临床前数据已支持其进入IND申报阶段，未来有望填补当前治疗空白。研究团队日前致力于推动GMP生产及大型动物试验，从而加速成果的临床转化进程。

参考文献

1.Wenlu Ouyang, Yuchen Chen, Tao Tan , Yujing Song, Tao Dong, Xin Yu, Kyung Eun Lee, Xinyu Zhou, Zoe Tetz, Sophia Go, Xindi Zeng, Liujiazi Shao, Chao Quan, Ting Zhao, Yuzi Tian, Katsuo Kurabayashi, Hua Jin, Jichun Ma, Jingdong Qin, Brandon Williams, Qingtian, Gui-Dong Zhu, Hasan B Alam, Kathleen A Stringer, Yongqing Li, Jianjie Ma.A citrullinated histone H3 monoclonal antibody for immune modulation in sepsis.Nat Commun. 2025;16(1):7435.

Yuzi Tian, Rachel M Russo, Yongqing Li, Monita Karmakar, Baoling Liu, Michael A Puskarich, Alan E Jones, Kathleen A Stringer, Theodore J Standiford, Hasan B Alam.Serum citrullinated histone H3 concentrations differentiate patients with septic verses non-septic shock and correlate with disease severity.Infection. 2021;49(1):83-93.

3. 哈桑·阿拉姆, 李永清, 崇巍. 特异性抗CitH3单克隆抗体及其酶联免疫吸附试验试剂盒在脓毒症诊断中的应用. ZL 2017 1 0096048.0. 2020.07.28. http://epub.cnipa.gov.cn/Dxb/IndexQuery