原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的侵袭性结外非霍奇金淋巴瘤，其发病率随年龄增长而显著增加，5年生存率约为38.3%，10年生存率仅为30.5%[1]。由于PCNSL的发病部位特殊，其诊断及治疗充满挑战。此次《医师报》特别邀请北京天坛医院神经肿瘤科陈峰教授结合当前研究现状分享PCNSL的精准诊断及治疗进展，以期为临床规范化诊疗PCNSL提供参考。

完善早期临床诊断体系，推动多学科诊疗进展

PCNSL是一种侵袭性肿瘤，局限于脑、眼、颅神经、软脑膜或脊髓，不累及中枢神经系统外。因此PCNSL的临床症状因神经系统受累区域而异，多表现为头痛、恶心、呕吐、共济失调或类似于癫痫发作等颅内占位的症状，罕见表现为发热、盗汗和体重减轻等系统淋巴瘤常见症状[2]。临床若接诊的患者出现局灶性神经系统症状，通常需进行头部影像学检查，若显示脑占位性病变应考虑淋巴瘤可能，同时需要和其它颅内肿瘤如胶质瘤、脑转移癌等相鉴别。

PCNSL的临床表现不典型，病程凶险且进展迅速，其诊治需要神经肿瘤科、神经外科、神经影像科、病理科、血液科和放疗科等多学科协作，其中影像学检查（头部MRI）是检查的第一步，典型PCNSL的MRI表现为T1WI及T2WI可呈等或略低信号，DWI/ADC弥漫受限，增强扫描后后多呈均匀明显强化（图1）[3]。若影像学怀疑PCNSL，应进行微创立体定向活检手术取得病理学明确诊断，全身评估排除继发性中枢神经系统淋巴瘤后，方可确诊。PCNSL并不推荐手术切除。临床实践中倡导神经肿瘤专业引导下的MDT团队合作，以改善诊疗流程，为患者及时确诊开辟绿色通道，推动实现精准治疗。

图1 ：一例原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的MRI表现

临床治疗手段多元，提高患者生存率

PCNSL的治疗方案在过去几十年中不断发展，但不同治疗方案的疗效各有千秋，其最佳治疗方案仍未达成共识。不同于其他脑部肿瘤，PCNSL手术治疗仅限于病灶巨大、挽救生命时进行。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南指出，以大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基础的联合化疗是PCNSL的一线治疗方案。在IELSG32这项随机II期临床试验中，将初诊的PCNSL患者分为A、B、C三组，分别以甲氨蝶呤+阿糖胞苷、甲氨蝶呤+阿糖胞苷+利妥昔单抗、甲氨蝶呤+阿糖胞苷+噻替哌+利妥昔单抗（MATRix方案）进行诱导化疗， 3组的2年中位无进展生存期（PFS）分别为36%、46%、61%，表明以HD-MTX为基础的多药联合化疗方案更加有效（图2）[4]。陈峰教授团队［5］的荟萃分析表明，阿糖胞苷在PCNSL的诱导治疗中起重要作用，在新诊断的PCNSL患者治疗方案中加入阿糖胞苷有助于提高临床疗效。

图2 3组诱导化疗方案患者的2年PFS率对比[4]

随着PCNSL治疗效果的提升，诱导化疗达到完全缓解后的巩固治疗显得尤为重要。目前的巩固治疗包括更换方案大剂量化疗、全脑放疗和大剂量化疗联合自体干细胞移植三种方法[5]，具体方案的选择要根据患者年龄、一般情况等进行个体化设计，实现患者的最大获益。

新药层出不穷，实现治疗精准化

血脑屏障的存在使PCNSL的治疗需要使用大剂量的化疗药物，给治疗带来困难的同时增加了毒副反应。因此，国际上整体治疗PCNSL的发展方向是减少化疗剂量，结合精准的靶向药物，在治疗同时减小毒副作用。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）如伊布替尼、泽布替尼、替拉鲁替尼等单药或者联合化疗治疗中枢神经系统淋巴瘤疗效显著，客观缓解率（ORR）达81.8%，完全缓解率（CR）达72.7%[6-7]。免疫调节药物（IMiD）来那度胺单用或联合利妥昔单抗作为挽救性治疗复发/难治PCNSL，ORR为71%，无治疗相关死亡8]。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法治疗的PCNSL患者中位随访时间为8.5个月，6个月OS和PFS率分别为89%和44%，且不良反应可控[9]。针对PD-1的免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗后的PCNSL患者ORR为29%，中位PFS为2.6个月，6个月的PFS率为29.8%，OS率为60.4%，无治疗相关死亡[10]。经XPO-1抑制剂塞利尼索治疗的PCNSL患者ORR为28%，中位OS达9.1个月且耐受性良好[11]。

随着对PCNSL分子机制及基因表型进行更深入地探索，以靶向治疗和免疫治疗为代表的新药疗法取得了令人瞩目的研究进展。临床制定治疗方案时应综合考虑PCNSL患者的实际情况选择适宜新药以提供个体化挽救治疗选择，包括BTKi、IMiD、CAR-T疗法、ICIs和XPO-1抑制剂等。此外，新药疗法的组合探索研究、新药的临床试验也可以作为治疗手段，有助于进一步提高PCNSL患者的最大获益。

陈峰

首都医科大学附属北京天坛医院

首都医科大学附属北京天坛医院主任医师、教授、博士研究生导师

H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute 访问学者

中国医师协会脑胶质瘤专业委员会药物与生物治疗学组委员

中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会国际学术交流与合作学组委员

中国医药创新促进会脑神经药物临床研究专委会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青年委员

中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会肿瘤免疫营养学组委员

总结：

近年来，随着研究者们对PCNSL的发病机制进行更深入的了解，PCNSL的临床诊疗方面取得了重大突破，新兴药物也为PCNSL预后改善带来了新希望，这个疾病的诊疗观念正在往诊断微创化（不建议手术切除）、治疗精准化的方向发展。各级医院临床诊疗应力求规范，倡导组建擅长神经肿瘤专业的MDT团队并大力推动全程管理实践，不断改善专科发展，逐渐形成系统的PCNSL患者规范化诊疗体系。

参考文献

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