引言：

嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法作为最热门的细胞免疫治疗手段之一，为复发难治性非霍奇金淋巴瘤患者带来了新的希望。目前已被证实，CAR-T细胞疗法在复发难治性非霍奇金淋巴瘤中有较好的疗效，但仍面临诸多挑战[1]。此次《医师报》特别邀请到中国医学科学院肿瘤医院应志涛教授聚焦CAR-T细胞疗法，为大家分享非霍奇金淋巴瘤领域CAR-T疗法的临床应用与进展。

传统靶点地位稳固然尚存缺陷

新型靶点疗效存疑但前景可期

非霍奇金淋巴瘤属于血液肿瘤，通常需要接受系统用药治疗，部分复发难治非霍奇金淋巴瘤表现为高度侵袭性，对患者生存质量和预后产生不利影响。其中，CD19 CAR-T细胞疗法的出现彻底改善了复发难治大B细胞淋巴瘤患者的预后[2]。根据应用CD19 CAR-T细胞疗法Axicabtagene Ciloleu⁃cel（Axi-Cel）二线治疗大B细胞淋巴瘤的ZUMA-7三期临床试验报道[3]，Axi-Cel组和标准治疗组的中位无进展生存期分别为14.7和3.7个月，CD19 CAR-T细胞疗法表现出显著的生存获益（图1）。

图1 Axi-Cel和标准疗法二线治疗大B细胞淋巴瘤的无进展生存期[3]

当前CD19靶点在复发难治性血液肿瘤领域中已经显示出优秀的临床应用前景，但也存在着一定的局限性，例如CD19免疫逃逸[4]。随着肿瘤发病机制研究的不断深入以及基因工程技术的不断进步，研究者开始尝试将新靶点应用于CAR-T细胞疗法，如CD20、CD22等在血液肿瘤细胞中稳定表达的细胞表面抗原，以及PI3K/AKT、mTOR等肿瘤形成信号通路中的关键分子。上述新靶点对于血液肿瘤的疗效相关研究仍在进行中。可喜的是，CAR-T细胞疗法与传统治疗方案或靶向治疗联合应用有望降低免疫逃逸及疾病复发的风险，同时降低治疗不良反应，成为了未来CAR-T细胞疗法的发展方向，具有广阔前景。

CAR-T疗法利大于弊

但需加强致癌风险评估

尽管CAR-T疗法可有效治疗血液恶性肿瘤，但该疗法导致的不良事件逐渐引起重视。临床上最常见的不良事件为细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。此外，CAR-T疗法的致癌风险也成为近期热门话题。美国食品药品监督管理局（FDA）称，截至2023年12月31日，FDA已发现22例接受CAR-T治疗后产生的T细胞肿瘤病例。基因测序发现，三例患者的肿瘤细胞中有CAR的基因，暗示CAR-T细胞可能参与了T细胞肿瘤的发生。因此，FDA向六款已上市的CAR-T疗法发送安全标签变更函，要求其添加T细胞癌症风险的黑框警告。

近日国内26位专家在国家药监局的组织下进行讨论后形成CAR-T细胞治疗利大于弊的初步共识。应志涛教授表示，目前国内上市CAR-T疗法治疗整体未发现继发T细胞肿瘤，其用于复发难治血液肿瘤患者的疗效也毋庸置疑。美国所报告二次肿瘤病例与CAR-T产品的因果关系未得到明确证实，且概率较低。对于临床医生和终末期肿瘤患者而言，CAR-T疗法的获益明显大于风险。但为保护患者安全，临床应用时有必要加强生物样本监测、终身随访以评估发生二次肿瘤的风险。目前CAR-T在部分良性疾病中的研究越来越多，提示我们更应该在这部分患者人群中警惕第二肿瘤发生的可能。

通用型CAR-T（UCAR-T）进展迅猛，临床应用有待验证

目前获批的CAR-T疗法全部为自体CAR-T产品，耗时长且成本高，用药可及性较差。部分患者由于免疫抑制或放化疗导致的自体T细胞耗竭、衰老发生功能缺陷，其CAR-T细胞质量相应下降，严重影响临床疗效。UCAR-T又称异体型CAR-T，是指从健康供者体内分离T细胞生产CAR-T细胞，既弥补了自体CAR-T产品存在的不足，也提高了CAR-T药物可及性。2020年美国血液学会年会公布，CTA101（一款UCAR-T细胞产品）的最新临床试验结果显示[5]，入组的6例复发难治性B细胞淋巴瘤患者中，5例患者获得完全缓解或完全缓解伴随不完全血液恢复，且均为微小残留病灶阴性（图2）。

图2 6例患者使用CTA101产品后的临床结果[5]

与传统自体CAR-T产品相比，UCAR-T存在一定的优势，但其临床应用仍受到免疫排斥的极大限制。随着基因编辑技术的不断进步，只有开发出更安全有效的UCAR-T产品，才能使更多肿瘤患者真正获益。

应志涛教授总结

在复发难治性非霍奇金淋巴瘤领域，CAR-T细胞无疑是一项具有革命意义的新疗法，并且获得了令人振奋的临床获益。但肿瘤抗原免疫逃逸等导致的复发耐药以及较差的可及性限制了CAR-T细胞疗法的广泛临床应用。随着新靶点、联合疗法以及UCAR-T技术的不断更新，CAR-T细胞疗法有望为非霍奇金淋巴肿瘤患者带来更多希望。

应志涛教授简介

主任医师，医学博士

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院

淋巴瘤/头颈肿瘤病区主任

中国人体健康科技促进会细胞免疫治疗专业委员会 副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会 常务委员

中国抗癌协会肿瘤异质性个体化治疗委员会 常务委员

中国抗癌协会血液肿瘤委员会 青年委员

中国老年血液学淋巴瘤学组 委员

中国老年保健协会药物临床研究与评价专业委员会 委员

中华医学会肿瘤学分会 第11届青年委员

JCO-Blood中文版细胞与免疫治疗 青年副主编

Blood and Genomics杂志 编委

擅长领域：恶性淋巴瘤诊治，细胞免疫治疗

参考文献：

[1] 李珊,梁书洁,赖沛龙等.2023年CAR-T细胞在血液恶性肿瘤治疗的研究进展[J].循证医学,2023,23(06):328-331+370.

[2] Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(26):2531-2544.

[3] Locke FL, Miklos DB, Jacobson CA, et al. Axicabtagene Ciloleucel as Second-Line Therapy for Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022;386(7):640-654.

[4] Gardner R, Wu D, Cherian S, et al. Acquisition of a CD19-negative myeloid phenotype allows immune escape of MLL-rearranged B-ALL from CD19 CAR-T-cell therapy. Blood. 2016;127(20):2406-2410.

[5] Hu Y, Zhou Y, Zhang M, et al. CRISPR/Cas9-Engineered Universal CD19/CD22 Dual-Targeted CAR-T Cell Therapy for Relapsed/Refractory B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Clin Cancer Res. 2021;27(10):2764-2772.