肝细胞癌：免疫联合治疗潜力巨大

肝癌在全球恶性肿瘤中发病率居第六位，死亡率居第二位，绝大多数为肝细胞癌（HCC）。HCC起病隐匿，早诊困难，进展迅速，治疗棘手，预后恶劣。东亚和非洲为高发区,尤其是中国、日本、韩国，东亚男性的发病率达31.9/10万，女性达10.2/10万。中国每年新发HCC和由此死亡患者超过全球50%，且具有许多特殊性，与欧美国家患者不同。

近年来，免疫疗法成为肿瘤治疗新热点。免疫治疗的机制是基于患者的免疫系统能识别其自身的肿瘤，而肿瘤可以通过制造免疫抑制性的微环境，逃避免疫监察，防止被免疫细胞杀伤；在患者的免疫系统无法识别自身肿瘤的情况下，使用免疫制剂（如抗体或抗肿瘤T细胞）来治疗肿瘤往往是无效的。

肝脏具有特殊的免疫抑制细胞群（Kupffer细胞、肝树突状细胞亚群，肝窦内皮细胞和肝星状细胞等），可通过不同机制诱导免疫耐受，生理情况下有助于以避免自体免疫和慢性炎症带来的肝损伤，但HCC时，该机制可导致肿瘤的免疫逃逸。因此免疫检查点通路是治疗HCC的重要策略，方兴未艾。主要靶点包括PD-1/PD-L1&CTLA-4。

HBV/HCV感染可导致免疫抑制。HBV及HCV感染时，患者体内抗病毒T细胞活性减低，免疫应答受损，且PD-L1过表达，加重T细胞对HBV/HCV杀伤失败。研究表明，HCC组织中PD-L1表达率约74%，其表达高低与术后复发、长期生存有关。结果显示，免疫检查点抑制剂，尤其Nivolumab治疗晚期HCC已展现良好的潜力，ORR达到18.6%，中位总生存期长达13.2个月，已获FDA批准二线治疗。

免疫治疗的未来发展将基于更深入认识肿瘤与个体免疫系统间相互作用，取决于肿瘤与器官之间复杂的相互作用关系。一旦对此有深入的了解，更为精确的个体化靶向免疫治疗将得到应用，从而取代目前昂贵且毒副作用较大的非特异性治疗。

另外，免疫相关性生物标记物尚不明确和缺乏一致性，迫切需要加强研究。目前，仍有不少免疫治疗相关研究正在临床试验中，免疫联合治疗（联合放疗、化疗、抗血管生成药等）潜力巨大，免疫治疗可以贯穿HCC治疗全程，是未来最重要的选择。不同免疫联合或免疫联合其他治疗方式，正在进一步的研究之中，值得期待。

不可切除HCC：新药带来新希望

索拉非尼作为治疗HCC一线用药，是唯一被证实可延长患者总体生存时间的分子靶向治疗药物。过去10年间，全球范围内展开多项针对HCC的Ⅲ期临床试验（包括舒尼替尼、布立尼布、Linifanib、厄洛替尼联合索拉非尼等），但均未能证实以上方案对总体生存情况（OS）的影响不劣于或优于索拉非尼。

仑伐替尼是一种口服多激酶抑制剂药物（VEGF受体－1，2，3；FGF受体－1，2，3，4；PDGFRα；RET和KIT），在既往针对晚期HCC患者的Ⅱ期临床试验中，显示出良好的治疗效果。

REFLECT是一项随机对照、开放标签、非劣效的、全球多中心Ⅲ期研究，对仑伐替尼和索拉非尼一线治疗不可切除HCC的疗效和安全性进行了对比。

结果证实,仑伐替尼组mOS为13.6个月，索拉非尼组mOS为12.3个月（HR：0.92；95% CI 0.79~1.06），仑伐替尼疗效非劣势于索拉非尼。相对于索拉非尼，仑伐替尼在mPFS、mTTP、ORR方面均取得了具有统计学意义与临床意义的显著改善。安全性方面，仑伐替尼与索拉非尼均与之前的报道结果一致。

在针对中国患者的亚组试验中，仑伐替尼表现出更显著的疗效。结果显示，仑伐替尼组mOS为15.0个月，索拉非尼组mOS为10.2个月（HR：0.73； 95% CI 0.55~0.96）。与索拉非尼组相比，仑伐替尼组患者mPFS、mTTP、ORR显著改善，且安全性可控。仑伐替尼将是全球，特别是中国不可切除HCC患者可选择的新药。

胃癌防治：抗血管生成联合化疗获肯

中国新发胃癌病例数占到全球新发胃癌病例数的40%以上，但是由于尚无完善的肿瘤登记随访系统，有关流行病学和临床特征数据尚不足。

2012年10月，曲妥珠单抗获得中国CFDA批准用于治疗转移性胃癌（mGC），但有关其最佳治疗模式、疗效及安全性的真实世界数据有限。目前，全球HER2阳性mGC曲妥珠单抗治疗的观察性研究的样本量均不大，最大仅为德国HERMES研究的443例。为评估曲妥珠单抗在中国HER2阳性晚期胃癌患者中的真实疗效、安全性和患者接受情况，EVIDENCE研究协作组进行了本项5队列、前瞻性，多中心，非干预登记研究。

结果显示，95例患者中，71例（74.7%）为男性，中位诊断年龄为61岁（21~87岁）。

至数据截止（2016年8月15日），mPFS为9.5个月（95% CI 7.6~11.8），mOS为30.0个月（95% CI 18.6~38.7），mTTF为7.6个月（95% CI 5.7~9.1）。随访中发现，48例患者疾病进展，21例接受曲妥珠单抗跨线治疗，其中7例在第二次进展后仍然接受曲妥珠单抗治疗。

研究提示，在中国的常规临床实践中，曲妥珠单抗联合各种化疗均显示了很好的疗效和安全性。除在姑息治疗中使用曲妥珠单抗外，在围手术期也有使用。

我国NSCLC获一线治疗方案

含铂两药方案是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）化疗的基础方案，常用的铂类药物有顺铂（DDP）和卡铂（CBP），但DDP较为严重的肾毒性、耳毒性、神经毒性以及消化道毒性，CBP骨髓抑制明显，且DDP与CBP存在高度交叉耐药及治疗诱导性耐药等，这些缺点限制了其临床长期应用和治疗效果。

因此，积极探索“高效、低毒、不交叉耐药”铂类药物及其联合化疗方案，是进一步提高NSCLC治疗水平的重要途径之一。

目前，洛铂（LBP）仅在我国上市，且上市时间较短，尚缺乏充分的、高级别的循征医学证据，导致其产品优势与经济效益均未得到应有体现。临床观察显示，LBP联合紫杉醇（PTX）、长春瑞滨（NVB）及吉西他滨（GEM）等方案，治疗NSCLC疗效较好，毒副反应较轻，患者耐受性较好，且与DDP、CBP无交叉耐药，可能具有良好的临床应用前景。

为验证LBP治疗NSCLC的有效性和安全性，在国家科技部“十一五”863课题资助下，14家中心共同开展了本项临床研究，系统观察和比较洛铂联合紫杉醇方案（TL）与卡铂联合紫杉醇方案（TC）一线治疗局部晚期或转移性NSCLC的有效性和安全性。

结果显示，对于初治局部晚期或转移性NSCLC，TL与TC方案的疗效相当：TL组和TC组mPFS为5.37个月与5.17月（P=0.2952）；PFS亚层分析：年龄>60岁患者，TL组的PFS明显优于TC组（P=0.0323）；肺鳞癌患者，TL组和TC组的mPFS分别为5.13个月与4.73个月（P=0.0697）；TL组和TC组mOS为12.90个月与12.17个月（P=0.7666）；两组的1年生存率和2年生存率、ORR和DCR均相似，无统计学差异。

TL方案较TC方案的安全性好：TL方案组不良反应总发生率及严重程度，明显低于TC方案组。

血液学毒性方面，TL方案组贫血、Ⅲ/Ⅳ度粒细胞下降及ALT升高发生率明显低于TC方案组。非血液学毒性方面，TL方案组的外周神经毒性和食欲下降发生率明显低于TC方案组（P<0.05）。TL方案较TC方案患者生活质量获益显著。于化疗后各时点，患者自评疾病转归（PRO）指标和EQ-VAS指标,TL方案组均明显优于TC方案组（均P<0.05）。

一线治疗晚期NSCLC，TL方案与标准的TC方案相比，在有效性方面（包括客观有效率和生存获益）相当，但是总体不良事件的发生率和严重程度均明显低于TC方案。TL方案可作为我国NSCLC一线治疗方案。