噬菌体是一类可感染细菌、真菌、放线菌或螺旋体等微生物的病毒的总称。“噬菌体”概念在1917年在巴黎首次正式提出，1919年首次应用噬菌体成功治愈了1例细菌性痢疾患儿。由此噬菌体治疗正式登上了抗感染治疗的历史舞台并迅速发展，欧洲及美洲的多名学者将其应用于细菌性痢疾、葡萄球菌引起的皮肤感染以及霍乱等的治疗。

噬菌体作为抗细菌感染治疗的优势为特异性强，仅针对目标宿主菌，对周围其他菌株无影响，当目标宿主菌被杀死后衰减并被清除。自然界中噬菌体资源丰富，且与细菌共同进化，几乎在任何时候均可根据临床的需求分离到针对致病细菌的噬菌体。

噬菌体被发现以来已有百余年的历史，但由于抗菌药物的出现，噬菌体疗法并未被重视及广泛应用，仅东欧个别国家坚持临床应用至今。近年来，随着抗菌药物耐药问题的日益严重，高水平耐药的“超级细菌”不断出现，而新型抗菌药物的研发又远远落后，噬菌体治疗重新回到临床医生的视野中，成为新近研究的热点之一，成为最具潜力的抗感染替代及补充疗法。

噬菌体在自然界中广泛存在

噬菌体种类繁多，数量巨大，在自然界中可达1031(约为细菌数量的10倍)。分布广泛，在液体环境中更易分离到噬菌体，如河流、湖泊、城市废水等。有严格的宿主依赖性，根据噬菌体与宿主菌的关系可分为两类：一类是将遗传物质整合于宿主菌的基因组中，不会引起宿主菌裂解，称之为溶原性噬菌体（温和噬菌体）；另一类称之为裂解性噬菌体（毒性噬菌体），经历吸附、穿入、合成、装配与释放，子代噬菌体核酸和蛋白质合成后，在宿主菌内装配成完整的子代噬菌体，当子代噬菌体达到一定数量后就会裂解宿主菌，释放子代噬菌体，继续吸附周围环境中的宿主菌。

临床采用的噬菌体治疗绝大部分指筛选出特异吸附目标宿主菌的裂解性噬菌体，利用其复制增殖过程达到破坏目标宿主菌的目的，在宿主菌被清除后噬菌体随即衰减，被网状内皮系统清除。也有少数噬菌体治疗是指利用裂解性噬菌体产生的裂解酶直接破坏目标宿主细胞壁来杀死宿主菌，达到临床治疗的目的。

噬菌体制剂的临床用法

全身应用治疗  在“前抗菌药物时代”，噬菌体是治疗细菌感染的主要方式，主要针对霍乱、鼠疫及细菌性痢疾等传染性极强的细菌感染性疾病，以口服与静脉用药为主。现今临床上仍主要为静脉及口服应用，相关文献均提示临床疗效良好，且安全性与患者耐受性良好。

局部应用治疗  噬菌体制剂也可局部应用于感染部位，包括暴露创口的直接外用、感染囊腔（如脓肿、中耳炎、膀胱）内保留灌注等方式，部分病例可采用序贯或联合静脉滴注噬菌体制剂或抗菌药物治疗。 

肺部感染吸入治疗  主要分为液体制剂（包括混悬液制剂、脂质体包封制剂）与固体制剂（吸入干粉制剂）。干粉制剂大大提升转运与使用的便捷性，可明显延长噬菌体制剂的储存时间与稳定性，因此也被认为是未来吸入治疗的主要研究方向，主要集中在结构性肺病患者（如肺囊性纤维化、支气管扩张等）合并慢性细菌感染的治疗。

噬菌体裂解酶治疗  在裂解性噬菌体感染细菌的过程中，共有2种裂解酶：噬菌体用第一种噬菌体裂解酶在吸附局部降解宿主菌细胞壁；在复制周期结束时产生第二种噬菌体裂解酶，是一种游离的可溶性蛋白质，称为噬菌体内溶素。目前临床研究应用的裂解酶多为内溶素，在金葡菌耐药株有较好的前景。

噬菌体与抗菌药物联用  噬菌体杀菌机制与传统抗菌药物完全不同，这也意味着噬菌体与抗菌药物联合应用理论上可能存在协同效应。目前在金葡菌、耐药铜绿假单胞菌感染治疗方面有个例报道。

噬菌体治疗的优势与局限性

噬菌体广泛存在于自然界中，几乎是一种无限的资源。噬菌体与细菌伴行性生存的特点也意味着只要通过合适的方法，始终可以找到针对某种宿主菌的裂解性噬菌体。噬菌体对于环境中其他细菌并无杀伤作用，可最大程度降低对于周围环境的影响。在临床治疗过程中均表现出良好的安全性与耐受性。此外，噬菌体治疗可有效破坏多种致病菌形成的生物被膜，这也是噬菌体治疗在慢性感染去定植中“表现优异”的重要原因之一，同时也为临床探讨抑制高水平耐药菌株生物被膜形成提供了新的可能与方向。

但噬菌体治疗也有其局限性，如噬菌体的分离、纯化与保存有一定难度。由于进化压力的选择，细菌针对噬菌体感染也产生一些相应的对抗机制，包括防止噬菌体吸附、阻止噬菌体核酸进入、降解噬菌体核酸、流产感染系统（子代噬菌体无法完成装配及释放）。

在噬菌体复制的最后阶段，裂解宿主菌同时释放子代噬菌体，而在革兰阴性杆菌的细胞壁中有一种独特的成分——脂多糖，也就是俗称的“内毒素”，可随细胞碎片释放入血，引起炎症反应，临床上可能出现发热及内毒素休克等症状。因此在革兰阴性菌相关噬菌体制剂制备及纯化过程中，需采用密度梯度离心和超滤过等相关技术清除内毒素，纯化噬菌体制剂。

目前临床上应用噬菌体治疗的均为危重、难治及高耐药水平致病菌所引起的感染，大多数情况下没有足够的时间等待患者病原学结果再去制备个性化噬菌体制剂，这就需要利用现有“库存”制备相应的“鸡尾酒”制剂。同时，除了需要更多、更完善的针对噬菌体临床应用剂量、频次及给药途径等具体问题的临床试验与研究外，寻求与发现更多种类的裂解性噬菌体也同样重要。