CTC研究开启SCLC治疗“希望之门”

▲ 吉林省肿瘤医院  程颖

设计初衷  CTC作为一种“液态活检标本”，具有易取材、可重复、可动态监测的优点，在转移性乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌中被用于判断预后。目前，SCLC缺乏有效的监测复发转移和判断预后的生物标志物，且在诊疗过程中缺乏肿瘤组织标本来源，而SCLC患者外周血中CTC数目显著高于其他肿瘤，所以通过CTC研究探索SCLC标志物、个体化治疗和耐药机制等研究意义更大。

近年一些探索性研究发现，CTC可预测SCLC复发、转移及评估疗效、预后等。但这些研究样本量较小，且存在入组人群、CTC检测时间点、CTC的cutoff值、CTC检测方法不统一等问题。为解决上述问题，我们开展前瞻性临床研究评价CTC在预测SCLC一线治疗疗效和判断预后，观察CTC水平与治疗疗效、预后的相关性。

研究亮点  （1）该研究为前瞻性、随机对照研究，比既往研究样本量大，所有入组患者均为ES-SCLC，保证所有患者均得到最规范治疗，避免因治疗不统一导致的结果偏倚，最后得出最佳cutoff值为10 CTC/7.5 ml，结果更精确。既往发表的SCLC CTC研究样本量较小，且既纳入局限期患者，也有广泛期患者。我们发现，局限期和广泛期CTC数目差异很大。局限期CTC数目多的患者也可能是潜在广泛期，只是尚未形成转移灶而已。可见将两者放在一起探讨缺乏准确性。（2）在不同时间点进行CTC检测，动态观察CTC变化，且发现CTC变化比单纯CTC cutoff值可更好地判断预后。根据SCLC独特疾病特点，研究发现难治/耐药复发（对初始治疗反应≤3个月）和敏感复发（>3个月）的患者间CTC改变方式存在差异。既往研究均是将研究焦点放在cutoff值上，该研究既探讨了cutoff值的意义，同时也对CTC变化进行不同角度的分析。（3）提出一个新概念—— CTC Low-Drop-High模型，发现其与RECIST结合可更为精确地预测疗效。

临床意义  该研究旨在希望能对临床治疗有指导意义。例如，可根据患者CTC数目决定治疗手段的最佳给予时间。此外，CTC作为一种液态标本，除关注CTC数目外，ctDNA检测也是研究热点。CTC更有可能代表肿瘤组织的异质性，且对基因组测序、新药研发或有极大帮助。目前有研究发现，部分SCLC外周血CTC具有干细胞特性，可进行体外培养、形成与原发肿瘤高度相似的移植瘤，为SCLC发病机制、体外药敏试验、耐药机制分析等一系列检查和研究提供足量肿瘤组织，或可解决SCLC患者肿瘤标本来源不足的问题，具有很大的研究价值和前景，期待能通过CTC研究为SCLC的治疗打开希望之门。

吉林省肿瘤医院院长程颖教授等针对中国广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者、探索循环肿瘤细胞（CTC）是否对疗效预测和预后有临床意义的研究显示，根据无进展生存（PFS）和总生存（OS）确定ES-SCLC的最佳CTC临界（cutoff）值为10 CTC/7.5 ml，基线和疾病进展时CTC是OS的独立预后因素，2周期治疗后CTC和CTC变化是强烈的生存预后因素。

研究入组89例患者，随机给予依托泊苷联合洛铂、依托泊苷联合顺铂治疗。留取血液样本，采用CellSearch 系统在基线（治疗前）、两周期化疗后、疾病进展时检测7.5 ml血中CTC数目。

结果显示，基线、两周期化疗后和进展时7.5 ml血中中位CTC分别为30、1和4。根据PFS和OS的时间依赖性ROC分析，确定CTC最佳cutoff值为10 CTC/7.5 ml血，比之前报道的5 CTC/7.5 ml更为可靠。在基线时，<10 CTC/7.5 ml患者与≥10 CTC/7.5 ml患者的PFS无统计学差异（4.7个月与4.4个月），但是OS差异显著（16.6个月与8.2个月）。两周期化疗后，<10 CTC/7.5 ml患者的PFS（5.6个月与3.1个月）和OS（12.7个月与6.9个月）明显长于≥10 CTC/7.5 ml患者。在疾病进展时，<10 CTC/7.5 ml患者的生存期长于≥10 CTC/7.5ml患者（13.1个月与8.3个月）。研究基于基线和治疗2周期后的CTC改变将患者分为3组：所有时间点均<10 CTC、基线≥10 CTC但治疗后<10 CTC、治疗后≥10 CTC，发现不论基线时CTC水平高低，治疗后≥10 CTC患者PFS最差，三组PFS分别为5.4个月、5.7个月、3.1个月；所有时间点均<10>3个月）患者间CTC改变方式有差异；提出CTC Low-Drop-High模型概念，其与RECIST结合可更为精确预测疗效。

CTC研究开启SCLC治疗“希望之门”

▲ 吉林省肿瘤医院  程颖

设计初衷  CTC作为一种“液态活检标本”，具有易取材、可重复、可动态监测的优点，在转移性乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌中被用于判断预后。目前，SCLC缺乏有效的监测复发转移和判断预后的生物标志物，且在诊疗过程中缺乏肿瘤组织标本来源，而SCLC患者外周血中CTC数目显著高于其他肿瘤，所以通过CTC研究探索SCLC标志物、个体化治疗和耐药机制等研究意义更大。

近年一些探索性研究发现，CTC可预测SCLC复发、转移及评估疗效、预后等。但这些研究样本量较小，且存在入组人群、CTC检测时间点、CTC的cutoff值、CTC检测方法不统一等问题。为解决上述问题，我们开展前瞻性临床研究评价CTC在预测SCLC一线治疗疗效和判断预后，观察CTC水平与治疗疗效、预后的相关性。

研究亮点  （1）该研究为前瞻性、随机对照研究，比既往研究样本量大，所有入组患者均为ES-SCLC，保证所有患者均得到最规范治疗，避免因治疗不统一导致的结果偏倚，最后得出最佳cutoff值为10 CTC/7.5 ml，结果更精确。既往发表的SCLC CTC研究样本量较小，且既纳入局限期患者，也有广泛期患者。我们发现，局限期和广泛期CTC数目差异很大。局限期CTC数目多的患者也可能是潜在广泛期，只是尚未形成转移灶而已。可见将两者放在一起探讨缺乏准确性。（2）在不同时间点进行CTC检测，动态观察CTC变化，且发现CTC变化比单纯CTC cutoff值可更好地判断预后。根据SCLC独特疾病特点，研究发现难治/耐药复发（对初始治疗反应≤3个月）和敏感复发（>3个月）的患者间CTC改变方式存在差异。既往研究均是将研究焦点放在cutoff值上，该研究既探讨了cutoff值的意义，同时也对CTC变化进行不同角度的分析。（3）提出一个新概念—— CTC Low-Drop-High模型，发现其与RECIST结合可更为精确地预测疗效。

临床意义  该研究旨在希望能对临床治疗有指导意义。例如，可根据患者CTC数目决定治疗手段的最佳给予时间。此外，CTC作为一种液态标本，除关注CTC数目外，ctDNA检测也是研究热点。CTC更有可能代表肿瘤组织的异质性，且对基因组测序、新药研发或有极大帮助。目前有研究发现，部分SCLC外周血CTC具有干细胞特性，可进行体外培养、形成与原发肿瘤高度相似的移植瘤，为SCLC发病机制、体外药敏试验、耐药机制分析等一系列检查和研究提供足量肿瘤组织，或可解决SCLC患者肿瘤标本来源不足的问题，具有很大的研究价值和前景，期待能通过CTC研究为SCLC的治疗打开希望之门。