饶湘  浙江省武义县第一人民医院

余雅洁 华中科技大学第一临床学院

杨盛力 华中科技大学同济医学院附属协和医院 

近期，《Science》杂志发表了一项关于胆汁酸在肝癌免疫治疗中作用的研究，揭示了胆汁酸如何影响免疫细胞对肝癌的反应，为肝癌的免疫治疗提供了新的视角，有望改变未来的治疗策略。

肝细胞癌是最常见的肝癌类型，其发病率因代谢功能障碍和饮酒导致的脂肪肝疾病而不断上升。尽管免疫疗法结合抗血管生成治疗已经改变了晚期肝癌的治格局，但治疗成功率仍然有限，通常只有四分之一的患者对治疗有反应。 

1. 胆汁酸的代谢和功能

胆汁酸是胆固醇代谢的甾体产物，具有表面活性剂的特性，能够促进胃肠道中脂质的吸收。初级胆汁酸在肝脏中合成，并通过胆汁酸-CoA：氨基酸N-酰基转移酶（BAAT）的作用与甘氨酸或牛磺酸结合。这种结合使胆汁酸更具水溶性，从而有助于食物中脂肪的乳化和消化。慢性肝病患者通常会产生更多的胆汁酸，这与肝癌的发生密切相关。研究发现，肝细胞癌组织中的结合胆汁酸含量显著高于非肿瘤肝组织，且参与胆汁酸合成的酶（尤其是 BAAT）的基因在肝癌组织中高度表达。 

2. 胆汁酸对T细胞的双重抑制效应

研究表明，胆汁酸对 T 细胞具有双重抑制作用。结合型初级胆汁酸会在 T 细胞中积累，因为它们破坏了 T 细胞内调节其运输的机制，从而可能导致 T 细胞因氧化应激而死亡。此外，初级胆汁酸可被大肠中的细菌代谢，生成次级胆汁酸。其中，石胆酸会循环回到肝脏，导致 T 细胞耗竭，即 T 细胞失去杀死癌细胞的能力。这一过程涉及核受体 NR4A1 和未折叠蛋白应激反应信号通路。然而，另一种次级胆汁酸——熊去氧胆酸，却表现出完全相反的效果。研究发现，用熊去氧胆酸治疗肝癌小鼠模型可以增加肿瘤浸润 T 细胞的数量，并显著抑制肝脏肿瘤的生长。 

3. 胆汁酸作为免疫调节剂

胆汁酸不仅参与脂质代谢，还作为重要的信号分子，调节免疫细胞的功能。它们能够结合并激活多种核受体（如法尼酯 X 受体、孕烷 X 受体和维生素 D 受体）以及细胞表面的 Takeda G 蛋白偶联受体 5，这些受体在脂质和葡萄糖代谢以及能量平衡中发挥重要作用。在此过程中，胆汁酸可能促进肝癌的发生。此外，胆汁酸还参与 T 细胞的稳态和分化。研究发现，用初级胆汁酸胆去氧胆酸治疗小鼠可以增强自然杀伤 T 细胞的活性，从而提高对肝脏肿瘤的免疫监视能力。

4. 研究意义和未来方向

这项研究揭示了胆汁酸在肝癌免疫治疗中的关键作用，并为未来的治疗策略提供了新的方向。直接抑制 BAAT 或胆汁酸受体可能有效抑制肝癌的生长，而通过改变肠道微生物组来调节次级胆汁酸的组成也可能达到类似的效果。鉴于熊去氧胆酸已有数十年的安全使用历史，且免疫检查点抑制剂在肝细胞癌患者中的整体反应率较低，应考虑将熊去氧胆酸与免疫疗法联合应用于肝细胞癌患者的临床试验。

这项研究为肝癌的免疫治疗提供了新的思路和潜在的治疗靶点。通过调节胆汁酸的代谢和作用，有望提高肝癌免疫治疗的效果，改善患者的预后。 

参考文献：

Goessling W. Ena-bile-ing liver cancer growth. Science. 2025 Jan 10;387(6730):137-138. doi: 10.1126/science

Siva Karthik Varanasi et al. ,Bile acid synthesis impedes tumor-specific T cell responses during liver cancer.Science. 2025 Jan 10;387(6730):192-201. doi: 10.1126/science.adl4100.