取自临床、用于临床

谈临床医师如何运用药物经济学开展糖尿病研究 

复旦大学公共卫生学院、上海市卫生发展研究中心  胡善联

一、前言

糖尿病临床医师开展药物经济学研究具有得天独厚的优越条件，一是有机会开展新药头对头的比较研究，包括临床随机对照双盲试验，或是药品上市后的临床实践研究（真实世界的研究）；其次是能有机会观察病例全生命周期的健康状况变化和药物治疗的效果；第三是有机会前瞻性地收集病人对药物的副反应以及门诊和住院的直接医疗费用的数据。

但是，在医师的临床实践中往往只会收集临床的资料，没有及时收集医疗费用或药品费用。当需要进行药物经济学研究时，就只能进行回顾性的调查，由于时过境迁，不仅费时，而且具有许多回忆偏移，无法收集整个治疗过程中的全成本，有的文献报道只能用药费来进行分析比较，这是常见的药物经济学评价研究的错误方法。如过去国内一些糖尿病的前瞻性调查研究只有用药模式研究和临床疗效分析，但没有同时总结不同治疗模式的成本效果分析,只是非常遗憾的。

近期进行的《中国基层糖尿病分级诊疗模式的探索与评价（路径研究方案）》中在次要结果研究中加入了卫生经济学的指标。希望今后在开展前瞻性的糖尿病调查研究中都应及时收集成本数据，以期全面衡量药品的安全性、有效性和经济性。

二、糖尿病药物经济学研究的内容和方法

糖尿病药物经济学研究的内容一般包括：

（一）糖尿病的疾病负担研究，包括疾病流行病学负担和经济负担两个方面。前者包括发病率、患病率、死亡率、减寿年数等。后者是研究糖尿病的经济负担，这里不仅研究包括I 型和II型糖尿病总的疾病费用负担、也可以对其大、小血管各种并发症进行经济负担的专题研究，如慢性致死性或非致死性心血管并发症、低血糖酸中毒、视网膜黄斑水肿、糖尿病足等。

以中国糖尿病的流行病学负担为例,患病率为9.4%, 患者人数达1.29亿人，但只有35%患者进行相应治疗。糖尿病会降低患者的生活质量，可减少期望寿命10年左右。 据报道中国0-14岁患1型糖尿病的人数居世界第4位，达3万余例。中国每年花费500亿美元用于治疗糖尿病及相关疾病，占13%全国卫生总费用。

（二）对各类治疗模式评价；如对一线、二线、三线和四线用药

情况的调查。所谓的一线治疗是指口服单一降糖药物，二线治疗是指口服两种降糖药物，三线治疗是指采用多种口服降糖药物，或口服加注射药物(胰岛素)联用。四线治疗是指注射多种降糖药物。根据2007-2012年英、荷、西、意、法五国对63万患者数据库分析，由于各国治疗指南和处方习惯不同，发现不同治疗模式也有很大的差异。一般，50%的糖尿病患者是使用单一的二甲双胍治疗。

（三）各种降糖药物的比较成本效果分析、成本效用分析以及糖

尿病模型方法的研究。比较效果研究常用于观察药物长期控制血糖的效果。如比较在运动、饮食控制加二甲双胍的一线治疗基础上再加用利拉鲁肽或西格利汀的效果。英国2009-2012年曾利用数数据库资料回顾性分析评价两种方案治疗6个月后观察糖化血红蛋白(HbAlc)、体重指数(BMI)和收缩压(SBP)的变化以及采用多元回归分析结果，排除各种混杂因素，治疗前后比较以HbAlc下降> 1%，或HbAlc下降> 1% + 体重减少>3%；或HbAlc下降到<7%及以下为观察效果指标。

近年来多倾向于多重指标评价治疗效果。美国(ADA)和欧洲(EASD)糖尿病学会提出治疗的目的除控制血糖外，还要考虑控制心血管危险因素，包括体重、血压、血脂、糖化血红蛋白、防制药物治疗后引起低血糖。也就是以临床综合终点(composite endpoint)为指标，在治疗52周后进行的疗效事后分析(post-hoc analysis)。用多重指标达标者的比例来反映治疗效果。包括HbA1c<7%，无低血糖发生、体重降低>3%等多重指标。

具体的研究方法有：（1）前瞻性研究方法：大型的头对头的临床对照研究。（2）回顾性研究方法，对已有的数据库进行分析。（3）新药上市后的真实世界研究(real world study)，观察新药上市后在患者中的真正临床效果。（4）对多种糖尿病的治疗药品，如各种胰岛素、DPP-4类或GLP-1类抗糖尿病药物、诊断试剂和器械进行经济学评价。进行成本效果分析（CEA）或成本效用分析（CUA）计算增量成本效果比值（ICER）。最后比较各种抗糖尿病药物，计算每延长一年寿命（LY）或一个生命质量年（QALY）需要的成本。

（四）模型法分析：鉴于糖尿病是一个慢性终身性疾病，需要几十年的治疗，对不同药物的预后和效果还可进行模型模拟运算，常用的糖尿病模型法研究有CORE 糖尿病模型（CDM）或Cardiff糖尿病模型。加的夫糖尿病模型用于对不同糖尿病治疗方案长期使用后对经济和健康的影响评价，模拟1000患者队列，模拟40年的治疗周期，按3%贴现率，计算直接医疗费用。模型中输入HbAlc、体重变化、低血糖、大血管事件和微血管事件等数据，可模拟主要因素的时间进展曲线。最后用每增加一个单位质量调整生命年(QALY)的增量成本效果比值(ICER)，用散点图和成本效果可接受曲线(CEAC)表示。

（五）网络荟萃分析（network meta-analysis）。对一些没有头对头的药物间的相互比较，可以进行多种不同糖尿病干预措施的直接和间接比较。网络荟萃分析运用了WinBUGS – Markov链Monte Carlo模拟(MCMC)方法进行网络荟萃分析。 曾有文献报告对当前20种直接和间接干预研究的结果进行网络荟萃分析，结果证实所有饮食、运动和各种口服降糖药物与标准方法和安慰剂比较均有一定效果。其中最有效的措施是格列吡嗪控释片，饮食+ 匹格列酮，饮食+运动+二甲双胍+ 罗格列酮。总之，改变生活方式是糖尿病的主要预防措施，降糖药物具有附加作用。

三、在临床实践中注意收集经济学数据

临床糖尿病研究中要注意收集医疗直接成本、各种并发症的费用，包括各种大血管并发症(心肌梗死MI、心脑血管意外CVA、终末期肾病ESRD)和微血管并发症(视网膜病变、肾病、神经炎病变)、肾病、低血糖、眼病、截肢等治疗费用、低值易耗材料。根据ICD-10:  分类e10,e11,e13, e14）。另一方面，要收集临床效果资料，如HbAIc、BMI、SBP、低血糖、质量调整生命年(QALY)。门诊费用和住院费用，也可按糖尿病的CRG临床风险分组 (clinical risk groups)。法国曾对520万人群调查糖尿病的流行病学及分布调查(患病率、性别、1型和2型糖尿病分型) 。临床风险分组往往与罹患多种疾病和与药品高费用有关。

总之，糖尿病专家可以在临床实践中应用药物经济学的概念开展抗糖尿病药物的经济学评价的研究。在糖尿病药物目录遴选中应广泛参考药物经济学研究的证据、系统回顾分析和荟萃分析，提供“有效性和经济性”的循证依据。 在当前的大数据时代，更要重视糖尿病药物上市后的“真实世界的循证研究”(real world evidence)，组织有规模、有质量的、前瞻性的调查研究是十分必要的。