免疫治疗引领了肺癌治疗的风向，成为炙手可热的“新贵”。但是，携带敏感基因（如EGFR、ALK或ROS1等）突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者似乎并不能从免疫治疗中获益。针对这一部分患者，靶向治疗仍然是一线首选；即使在出现耐药之后，新一代TKI仍然会大有作为。

主题一

一线TKI单药治疗

ARCHER 1050研究是第一项在EGFR突变的晚期NSCLC一线治疗中“头对头”比较第二代TKI-替尼和第一代TKI-吉非替尼疗效的III期临床研究。2017年的《柳叶刀·肿瘤》杂志已经公布了该研究的结果，无进展生存期（PFS）即达克替尼优于吉非替尼 （ 14.7个月 与 9.2个月P<0.0001）。

会议上首次公布了总生存（OS），达克替尼组为34.1个月，优于吉非替尼组的26.8个月（单侧P=0.0219）；亚组分析显示，达克替尼在不同种族、EGFR突变类型的患者中均具有生存优势；后续治疗分析发现，达克替尼或吉非替尼耐药后使用第三代TKI治疗的中位OS分别为36.7个月和未达到（NR）。

主题二

一线TKI联合化疗

2013年，Ⅱ期NEJ005研究表明TKI+含铂双药化疗同步较序贯治疗能获得更长的生存（41.9 个月与30.7个月）。2016年，中国的Ⅱ期JMIT研究也证实，TKI同步化疗（单药培美曲塞）能获得无进展生存期（PFS）改善。基于NEJ005研究的结果，该团队设计了Ⅲ期NEJ009研究。研究分为两组：联合组（吉非替尼+培美曲塞+卡铂，4~6周期，之后以吉非替尼+培美曲塞进行维持治疗）和单药组（吉非替尼，进展后采用含铂方案进行化疗）。2016年将主要研究终点修订为多个：PFS1、PFS2和OS。其中联合组的PFS2定义为治疗到PD1的时间，单药组则为PD1到PD2的时间。

结果显示，TKI联合组的客观缓解率（84.0% 与 67.4%）、PFS1（20.9个月与11.2个月）、OS（52.2个月与38.8个月）均显著优于TKI单药组，而两组的PFS2没有差异，从PD1开始OS两组也没有差异，提示OS的获益主要来自PFS1，初始治疗的最大获益将带来OS的最大获益。本研究的结论是：与吉非替尼单药治疗相比，吉非替尼联合铂类双药化疗能获得PFS和OS显著延长，PFS可能是OS较好的替代指标。

主题三

一线TKI联合抗血管治疗

JO25567研究是一项在一线治疗时比较厄洛替尼+贝伐珠单抗（A+T）联合与厄洛替尼单药治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC的Ⅱ期研究。2014年， 《柳叶刀·肿瘤》杂志公布了该研究的初步结果：厄洛替尼联合贝伐珠单抗可显著延长PFS（16.0 个月与9.7个月）。

今年年会首先对PFS进行了更新，即两组的PFS分别为16.4个月和9.8个月。但是非常遗憾的是，今年首次公布的OS显示两组之间并无明显差别（47.0个月与47.4个月）。

亚组分析显示，A+T治疗与TKI单药治疗的OS在不同EGFR敏感突变类型中没有差异。

NEJ026研究是首个报告的A+T一线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期研究。研究分为（A+T）联合组与厄洛替尼单药组。

本次ASCO会议公布了此研究的部分数据：虽然A+T与TKI单药治疗的ORR和DCR相似，但A+T较TKI单药显著改善PFS（16.9个月 与13.3个月），且不同突变类型的患者均能从联合治疗中获益。两组患者在皮疹、腹泻、肝功能异常TKI常见毒性发生率和严重程度相似，但A+T组蛋白尿、高血压、出血（不包括肺出血）的发生率更高，TKI单药治疗组间质性肺炎发生率略高。

本研究进一步证实了JO25567研究中A+T治疗可获得PFS改善，提示A+T能够延缓疾病进展，延缓耐药，但PFS的获益能否转为生存最终获益尚不得而知，期待OS的结果和生物标志物的分析为选择A+T治疗提供更多的依据。

结语

今年ASCO会议中EGFR突变NSCLC的研究最大的变化集中在一线治疗。第二代TKI取得了生存获益，或将成为新一线治疗选择；第三代TKI一线治疗有PFS获益，OS尚未揭晓。因此，一、二、三代TKI如何选择仍有纷争。

联合治疗是一线治疗的又一个焦点。TKI联合化疗、TKI联合血管靶向治疗同样具有优势，但一线选择TKI联合化疗还是联合抗血管生产治疗已经再起波澜。

肺癌免疫治疗尤其是免疫检查点程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂治疗发展势头迅猛，大量临床研究使得肺癌免疫治疗阵线不断前移，由姑息走向一线、晚期走向早期。2018 ASCO公布了多个肺癌PD-1/PD-L1免疫治疗进展研究。

主题一

可切除非小细胞肺癌

NSCLC过去数十年进展有限。PD-1/PD-L1抑制剂在晚期NSCLC中改善患者生存，但在可切除NSCLC中，治疗效果尚未完全明确免疫新辅助治疗初治、手术可切除的NSCLC（Ⅰ、Ⅱ或ⅢA期）的研究结果显示，Nivolumab新辅助治疗毒副反应少， 应答率为45%，与PD-L1表达无关，可被肿瘤突变负荷（TMB）预测。该研究提示，免疫新辅助治疗极具潜力，有望成为未来免疫治疗新方向。Nivolumab联合立体定向体部放疗治疗早期NSCLC的Ⅱ期随机临床研究也在进行中。

主题二

局晚期非小细胞肺癌

不可手术切除的局晚期NSCLC标准同步放化疗后巩固化疗（如HOG LUGN01-20）或巩固靶向治疗（SWOG S0023）相关临床研究均以失败告终。PACIFIC研究开辟了免疫治疗用于局晚期NSCLC的先河。与安慰剂组相比，Durvalumab巩固治疗组中位PFS显著延长（16.8个月与 5.6个月，P＜0.001），所有PD-L1表达亚组均有获益；总体不良反应可控。

LUN 14-179研究Pembrolizumab巩固治疗中位PFS为15.4个月，中位至疾病转移或死亡时间（TMDD）尚未达到，且未明显增加不良反应。该研究为PD-1/PD-L1抑制剂巩固治疗再添新证。

主题三

晚期非小细胞肺癌一线治疗

会议公布了多个免疫一线治疗晚期NSCLC的研究结果。

第一，Pembrolizumab被推荐一线治疗PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC；Keynote-042研究将PD-L1 TPS放宽至≥1%，结果显示，Pembrolizumab显著改善总生存（OS），延长持续缓解时间。

第二，Keynote189研究结果显示，化疗联合Pembrolizumab可显著延长驱动基因阴性的晚期初治非鳞NSCLC患者OS、PFS，改善生存。

第三，KEYNOTE407、IMpower131评估了卡铂-紫杉醇/白蛋白紫杉醇联合免疫一线治疗晚期鳞癌的疗效，两个研究中免疫联合化疗组均显著改善生存，不同PD-L1 TPS情况下均观察到获益。

第四，针对初治晚期非鳞NSCLC的IMpower150研究中，Atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂-紫杉醇（B组）相比贝伐珠单抗+卡铂-紫杉醇（C组）显著延长PFS（8.3个月 与 6.8个月，P<0.0001）及OS（19.2个月 与 14.7个月，p=0.00164），所有PD-L1亚组、EGFR/ALK阳性患者及肝转移患者均获益。

第五，CheckMate-227研究结果显示针对高TMB（≥10 mut/Mb）患者，Nivolumab联合Ipilimumab组较化疗组显著延长PFS，1年PFS率增加了3倍（42.6%与13.2%）；不论PD-L1表达水平，免疫联合治疗均显著改善PFS。

结语

 PD-L1高表达患者可选择免疫单药治疗；免疫联合化疗有望成为晚期NSCLC一线治疗，尤其针对PD-L1低表达人群生存意义更大；免疫联合抗血管药物、免疫联合免疫也为晚期NSCLC的一线治疗提供选择方案。会议报道第二代PD-1抑制剂M7824可同时拮抗TGFβ与PD-L1两个靶点，其二线治疗晚期NSCLC有效率显著提高。免疫治疗发展迅速，开创了肺癌治疗的新时代，显著延长了部分患者的生存。免疫治疗在肺癌的应用范围也越来越广泛，甚至有颠覆肺癌现有治疗格局成为主流治疗手段的趋势。

免疫治疗仍存在很多问题亟待解决，如探索合适有效的标志物以筛选最佳适宜人群，实现精准免疫治疗；最佳联合治疗方式的选择及其相关毒性的探讨等。免疫治疗作为一种极具发展前景的治疗方式，相信随着对肺癌生物学和免疫相关机制了解的深入，在不久的将来肯定可以克服挑战，进一步提高免疫治疗疗效。