复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科   李懿  胡夕春

乳腺癌是威胁中国妇女生命的主要癌症之一。其中约20%的乳腺癌中HER2呈现过表达状态，而HER2阳性的分子亚型的患者其肿瘤呈现高度浸润性的生物学特性，且与不良预后、低生存期、低无病生存期、高转移率以及化疗/激素治疗抵抗相关。抗HER2靶向治疗的出现显著延缓HER2阳性患者的进展，延长患者生存期，改善患者预后。

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2017.5

患者，女性，66岁，因“右乳癌术后3年余，发现肺结节1月余”于笔者医院院就诊。患者2014年6月于外院行右乳癌改良根治术，术后病理：右乳浸润性导管癌；腋窝淋巴结14/16；免疫组化： ER-，PR-，HER2（2+），Ki67-30%，未行FISH检测。术后外院辅助FEC方案化疗8疗程，未行辅助曲妥珠单抗治疗。

胸部CT提示：左肺尖结节，转移可能，余两肺及叶间裂数枚小结节，性质待定，请结合临床或其他检查。右侧胸膜增厚。

2017

7.17

胸部CT提示：两肺多发结节较前增多增大，考虑转移，请结合临床。胸廓诸骨未见明显异常。

2017

8.17

笔者医院左肺活检病理示：（左肺，活检）低分化腺癌，符合乳腺癌转移。免疫组化：ER（-） PR（-） HER2（3+）。

2017

9.04

开始TH化疗方案（多西他赛75 mg/m2，曲妥珠单抗首剂8 mg/kg，维持6 mg/kg，q3w）6疗程，后曲妥珠单抗单药维持3疗程，最佳疗效：疾病稳定（SD）

2018

3.15

复查胸部CT:两肺多发转移瘤，较前增大，疗效评估为 PD。无进展生存期（PFS） 7个月。

2018

4.18

开始XH方案（卡培他滨 1000 mg/m2 ，bid， d1~14 q3w，曲妥珠单抗 6 mg/kg，q3w）化疗2疗程。

2018

6.14

复查CT示两肺多发转移瘤，较前增大。PFS为2个月。

2018

6.19

使用拉帕替尼联合卡培他滨、曲妥珠单抗 （拉帕替尼） 1250 mg qd, 卡培他滨 1000 mg/m2 ，bid， d1~14，曲妥珠单抗 6 mg/kg，q3w） 化疗3程，2018.09患者自行停用曲妥珠单抗治疗，继续拉帕替尼联合卡培他滨化疗2疗程，最佳疗效：SD。

2018

11.02

复查CT提示两肺多发转移瘤，较前增大（图1）。PFS 4.5个月。

2018

11.06

开始吡咯替尼联合长春瑞滨（吡咯替尼 360 mg qd, 长春瑞滨25 mg/m2 d1, 8, q3w）治疗。

2019

1.03

复查CT:两肺多发转移瘤，较前退缩。肿瘤较前退缩比率约70%（图2），达到部分缓解（PR）。

2019

1.29

末次门诊随访时间，PFS＞3个月。

抗HER2靶向明显延长生存

该患者原发灶病理为HER2（2+），对于这部分患者应进行FISH检测从而判断HER2扩增状态。对于HER2（2+）且FISH+的患者，应进行辅助抗HER2靶向治疗1年，从而降低复发转移风险。

随着在辅助治疗中曲妥珠单抗的应用增多，患者的复发转移比例较未进行辅助靶向治疗时明显下降，2年复发率在不同临床试验报道在8%~11.2%，5年复发率在15%~20%。该患者术后3年余发现肺结节，影像学检查提示转移可能性大。当患者出现转移时，需要对患者进行转移病灶进行再活检。

既往报道显示，与乳腺原发病灶相比，激素受体、HER2状态改变的比例分别为22%~30.4％和6%~10.9％。乳腺癌术后的辅助化疗及内分泌等药物治疗可导致癌细胞基因水平上的改变，从而导致激素受体及HER2状态的变化。

再活检有利于精确指导晚期乳腺癌治疗，利于辩证施治，提高全身治疗对患者的有效性，延长患者的生存时间。因此，有条件进行再次活检的患者应积极再次活检。

转移后抗HER2临床策略

对于复发转移性HER2+乳腺癌患者一线治疗，专家共识倾向使用多西他赛/紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗三联治疗、紫杉醇±卡铂+曲妥珠单抗、多西他赛联合曲妥珠单抗、长春瑞滨联合曲妥珠单抗、卡培他滨联合曲妥珠单抗等方案进行治疗。由于帕妥珠单抗未在我国上市，以后4种方案为主。

对于转移后一线治疗后出现复发进展的患者，T-DM1为首选，小分子酪氨酸激酶拉帕替尼联合卡培他滨、卡培他滨联合去箬竹单抗、曲妥珠单抗联合拉帕替尼双靶向治疗也显示出良好的疗效。临床实践中，由于T-DM1未在国内上市，首先可选择拉帕替尼联合卡培他滨，也可考虑到保留曲妥珠单抗，更换与其联合的化疗药物以及双靶向的治疗策略。

吡咯替尼是我国自主研发的以泛-ErbB受体的全新的小分子酪氨酸激酶不可逆抑制剂，HER2 大分子曲妥珠单抗相比，作用不可逆且靶点增加，使得在既往使用过曲妥珠单抗失败的患者中，吡咯替尼很可能仍然有效。吡咯替尼在I期临床试验中显示了优越的疗效，客观缓解率达到了50.0%，临床获益率达到了61.1%。在Ⅱ期临床试验中，最新公布的研究结果显示，吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨，客观缓解率显著提高（78.5% 与57.1%，P=0.01），无进展生存时间也显著延长（18.1个月与7.0个月，P<0.0001）。亚组分析结果显示，无论患者既往是否使用曲妥珠单抗，都能从吡咯替尼的治疗中显著获益。吡咯替尼的研究结果与现有治疗相比存在重大突破，临床获益较现有治疗手段存在明显优势。

联合治疗显示优越的疗效

对于本例患者治疗上，考虑患者辅助未使用过抗HER2治疗，一线治疗使用了多西他赛联合曲妥珠单抗治疗方案，最佳疗效SD，无进展生存时间为7个月。疾病再次进展仍用卡培他滨联合曲妥珠单抗，无进展生存时间为2个月。后续治疗使用拉帕替尼联合卡培他滨、曲妥珠单抗的方案，最佳疗效SD，无进展生存时间为4.5个月。疾病再次发生进展后，选用了吡咯替尼联合长春瑞滨方案，显示出了优越的疗效，最佳疗效达到PR，截至2019年1月29日未发生疾病进展。

虽然晚期乳腺癌总体生存期较短，但随着越来越多药物靶点的发现，新药的研发上市，让更多的患者看到了希望的曙光。希望随着科学研究的不断进步，患者的生活质量能不断提高，生存期能进一步延长，达到“带瘤生存，与癌共舞”的状态。