近日，北京协和医院张化冰等在《内科学年鉴》上发表了一项回顾性队列研究，探讨出现他汀不良反应后，继续应用他汀与患者临床结局之间的相关性。结果显示，继续应用他汀可显著降低心肌梗死、卒中和死亡风险。由此可见，不良反应后继续应用他汀，与心血管事件和死亡率下降具有相关性。不良反应后是否应继续治疗，还必须权衡潜在的益处和风险。（Ann Intern Med.7月25日在线版）

研究纳入2000-2011年间曾发生至少1次他汀相关不良反应的28 266例患者，最常见不良反应是肌肉疼痛或肌病（24.6%），其次是其他肌肉骨骼系统和结缔组织疾病（17.8%），还有无力、出冷汗、肝胆问题、药物不耐受、胃肠道不适、神经系统紊乱等。主要复合终点是心血管事件（心肌梗死或卒中）或全因死亡。

研究中，19 989例（70.7%）患者在不良反应后继续接受他汀处方。不良反应发生4年后，在继续服用他汀的患者中，无论死亡或心血管事件的复合终点（12.2%与13.9%），还是死亡率（5.4% 与 6.6%）或心血管事件发生率（7.6%与8.5%），均明显低于中断他汀治疗的患者（图1）。

此外，研究中7604例患者不良事件后换用另外一种他汀，对这些患者进行亚组分析发现，2014例（26.5%）服用第二类他汀出现不良反应，但这些患者中，仍有1696例（84.2%）继续接受他汀类处方。换用另一种他汀的患者，心血管事件或死亡的发生率也明显低于中断他汀治疗的患者（11.9% 与14.5%，HR=0.9）。

国内外专家权威解读

美国克利夫兰中心心血管医学部    Steven E. Nissen教授

网络“邪教”

在败坏他汀的名声

Nissen教授指出，目前，有5600万美国人应使用他汀治疗，但仅一半正在接受他汀治疗，且多是间断服用他汀。最近一项研究发现，心血管极高危患者中，只有61%的患者3个月内坚持他汀治疗，55%在6个月后坚持治疗。为何依从性这么低？

公众中确实有反对他汀的声音，主要受网络言论的驱动。有人以离奇而不科学的言论批评他汀类药物，鼓吹用所谓的“天然”或“无药物”疗法来降低胆固醇水平。

用搜索引擎搜索“statin benefits（他汀益处）”，出现65万个结果；搜索“statin risks（他汀风险）”，出现353万个结果。排名第一的结果链接到题为“The Grave Dangers of Statin Drugs—and the Surprising Benefits of Cholesterol（他汀药物的极大危险——以及令人惊奇的胆固醇益处）”的文章。

此类网站主要有两个观点：拒绝他汀，主张胆固醇与心脏病无关；恐惧他汀，认为降低血清胆固醇水平将会造成严重不良反应，例如肌毒性或肝毒性，甚至导致痴呆。

此种言论会使患者更易报告不良反应（反安慰剂效应），或不停追问医生治疗风险，有些会停止服药。确实存在患者出现他汀相关的不良反应，但一项前瞻性随机研究发现，很多患者的不耐受实际上为反安慰剂效应。

Nissen教授介绍，对未证实的降胆固醇替代疗法进行广泛宣传，可追溯至1994年“美国膳食补充剂健康与教育法”的通过。该法通过近20年后，市场上没有价值或有害的膳食补充剂的数量令人震惊，每年销售额超300亿美元。而此类产品并未在正式临床研究中确认有益。

此外，一系列时尚饮食承诺，患者通过饮食手段可近乎奇迹般地逆转心脏病。搜索“diet to reverse heart disease（饮食逆转心脏病）”，可出现122万个结果。排名第一的结果链接到名为“Reverse Your Heart Disease in 28 Days（28 d内逆转你的心脏病）”的文章。文章中没有提到他汀药物。患者很容易受神奇饮食的诱惑，推崇者会积极推荐饮食方法替代他汀药物，承诺只有好处没有危害。

复旦大学华山医院心脏科    李勇教授

反安慰剂效应   导致他汀依从性差

真实世界的高危人群中，与坚持他汀药物治疗者相比，不能坚持他汀药物治疗者的心血管病风险增高7倍以上。然而，临床实践中，相当多需他汀治疗的患者不能坚持。

研究表明，确诊心血管病的极高危患者在启动他汀药物治疗3~6个月后，只有40%~60%患者坚持服用他汀药物。患者、社会公众甚至临床医师未能充分了解他汀药物治疗的巨大临床获益，并对他汀药物不良反应存在顾虑，因而中断或停服他汀药物治疗。

众所周知，安慰剂效应指患者在相信药物疗效的情况下导致其服用无害物质出现的有益作用，而反安慰剂效应指患者对药物的不良反应有较大顾虑，因而表现各种不耐受的临床症状。反安慰剂效应可导致他汀治疗依从性下降，增加心肌梗死和心血管病的死亡风险。

最新发表在《柳叶刀》上的ASCOT-LLA延伸研究印证了真实世界里的“反安慰剂效应”。研究发现，他汀不良事件发生率和停药率与双盲阶段治疗无相关，而与非盲治疗阶段有关。

以安慰剂对照的随机双盲治疗期间，服用他汀患者肌肉相关不良反应发生率并不增高；而非随机非盲观察期间，患者由于知道正在服用他汀，而导致肌肉相关不良反应发生率显著增高。

广安门医院心内科    李军教授

后他汀时代来临

目前心血管病降脂治疗的理念是：以LDL-C为主要靶标，LDL-C水平越低，心血管事件发生率越低。

在他汀时代，强化他汀治疗意味着强化降脂。但他汀应用存在缺陷，其一是6%原则，即他汀剂量翻倍，LDL-C水平仅在原有基础上下降6%；其二是安全性问题，他汀药物加大剂量会导致不良反应增加。

李教授建议，如发生严重不良反应（肝酶超过3倍或肌溶解等），应立即停药；轻微不良反应（肌肉酸痛等）时，使用他汀获益更多，则应继续使用他汀。

FOURIER研究结果证明，PCSK9抑制剂与他汀联用，可进一步降低LDL-C，从而降低心血管事件发生率。