编者按：近日，第九届“CSCO-南方”肿瘤生物治疗与分子靶向治疗论坛在广州召开。近年来癌症免疫治疗的热度不断攀升，今年的ASCO会议，免疫治疗也成为焦点。成熟的技术，显著的临床疗效，以及对癌症患者尤其是中晚期癌症患者生活质量的显著改善，使该治疗方式成为新一代肿瘤治疗利器，肿瘤医学迎来生物免疫治疗时代。本期特约教授就生物免疫治疗的发展历程、现状及未来研究方向展开讨论交流。

生物治疗：攻克肿瘤新希望

▲ 南方医科大学中西医结合医院 罗荣城

随着对肿瘤发生发展分子机制的深入研究和生物技术的发展，肿瘤生物治疗越来越受到重视。不同于传统手术、放疗和化疗，生物免疫治疗主要是通过激活人体主动免疫，调动人体免疫功能杀灭肿瘤细胞，恢复机体内免疫微环境的平衡，从根本上改变癌细胞的生长与生存环境，且该疗法的杀瘤机制是MHC非限制性的，既可用患者自身的免疫细胞，也可用患者亲属或其他健康供体提供的，治疗更方便、安全和有效，更有利于推广应用。

联合免疫疗法治疗癌症作为唯一的生物医药项目入选《科学》杂志预测的“2015年可能出现的四项重大研究突破”；CTLA-4、PD-1、PD-L1等检测点成为肿瘤治疗领域热门靶点；嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法在血液系统肿瘤取得重大突破。常规的手术、放疗和化疗对于隐藏在血液、淋巴、体液里的肿瘤细胞以及休眠期的肿瘤细胞无能为力。CAR-T细胞疗法为这些患者提供了新的选择。

国内免疫治疗尚处初级阶段  2015年卫计委重大新药创制专项，明确将PD-1、PD-L1及CTLA-4列为重要的生物靶点,但目前在我国尚处于临床试验阶段。但肿瘤患者可以用CIK、TIL、DC/CTL等免疫效应细胞联合细胞因子等作为有效的细胞免疫治疗手段。

现阶段除一些早期肿瘤和个别特殊类型的肿瘤以外，绝大多数恶性肿瘤的治疗原则是多学科综合治疗（MDT）。细胞免疫治疗不仅可以单独使用，还能与手术、放疗和化疗联合使用。无论是早期的肿瘤患者、中晚期肿瘤患者还是复发转移的晚期患者，在联合使用细胞免疫治疗后，有理想的效果。尤其是对于失去手术机会或癌细胞复发、转移的晚期肿瘤患者，细胞免疫治疗可缓解其临床症状，控制病情发展，提高生活质量，延长生存期。而对于一些放疗和化疗无效或产生耐受、耐药的患者同样可以取得显著效果。

生物治疗的临床风险  当然，生物治疗技术不是完美的，研究者们还在努力探索中，如患者接受CAR-T细胞疗法仍存较大临床风险，如细胞因子风暴，患者持续高烧，个别患者还因此导致死亡。

生物免疫治疗目前主要应用于多种癌症的各个阶段，不仅适用于早期肿瘤患者的治疗，一些晚期肿瘤患者也能从中获益。

免疫治疗：肿瘤研究的重要方向

▲ 南方医科大学肿瘤中心 李爱民

随着精准医学概念的提出，免疫治疗在肿瘤治疗中的作用及与肿瘤基因突变之间联系的研究越来越多受关注。在ASCO 2015大放异彩的PD-1药物让业界将目光再次聚焦在免疫治疗上。增强免疫系统对抗癌细胞能力的新型药物有可能是近年来最大的医学进步之一。

免疫疗法目的是提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性、激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并行免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。

非特异性免疫刺激 此类疗法的机理是通过刺激T细胞或抗原呈递细胞来加强抗原呈递过程，此外抑制免疫调节T细胞也能够增强T细胞活性。此类疗法70年代兴起但由于治疗时间长、毒性和治疗肿瘤范围限制导致应用受限。

免疫检验点单抗 20世纪末随着对抗原呈递过程研究的深入，研究表明主动免疫治疗是激活自身的免疫系统T细胞或抗原呈递细胞来识别杀伤肿瘤细胞，T细胞的激活需要两个信号：一种是细胞因子受体途径；一种是TCR途径调控T细胞活化，此外为保证T细胞不被过度刺激，还有调节T细胞不被过度刺激的共刺激分子，主要有CTLA-4通路和PD-1/PD-L1通路，这种抑制性的通路也会被肿瘤劫持用来对抗免疫系统。通过结合正向共刺激因子的激动剂，或结合负向共刺激因子的抑制剂都可以达到提高对肿瘤的免疫杀伤作用。

过继细胞回输 过继细胞疗法（ACT）主要包括肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）、T细胞受体疗法（TCR）和嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法（CAR）。其中TCR和CAR分别通过识别抗原-MHC复合物和抗原能特异性杀伤各类肿瘤细胞。值得注意的是，嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法（CAR-T），从发表的小规模临床数据来看，有些CAR-T疗法完全缓解率高达60%，并且都是其他治疗无效的患者。

免疫治疗在中晚期恶性黑色素瘤中的应用

▲ 中山大学附属肿瘤医院生物治疗科 张星

恶性黑色素瘤是由皮肤和其他器官黑素细胞产生的肿瘤，约占全部恶性肿瘤的1%，但在所有恶性肿瘤中发病率增长最快，年增长率为3%~7%，恶性程度极高、发生隐匿。

中国人恶性黑色素瘤特点 如今我国黑色素瘤患者不断增多，并且呈现自身的特点：双手、双脚的皮肤黑色素瘤和黏膜来源黑色素瘤较多。

皮肤癌常发于身体的裸露部位，如颜面部和四肢。而在中国，皮肤黑色素瘤中下肢（尤其是足底）皮肤来源的黑色素瘤尤为多见。长期以来，手术、放疗和化疗是治疗恶性黑色素瘤的主要方法，但恶性黑色素瘤对术后辅助放、化疗敏感性差，临床预后差、病死率较高。

恶性黑色素瘤的早期症状极为隐匿，临床上多数患者为中晚期患者。2011年全球约诊断出70 230例新发恶性黑色素瘤病例，约8790例死于该病。恶性黑色素瘤的5年生存率低于10%，属于最难有效治疗的肿瘤之一。

恶性黑色素瘤免疫治疗进展  近年研究发现，恶性黑色素瘤为免疫原性较高的肿瘤，因此，其肿瘤生物治疗得到广泛应用，很多研究尝试，如细胞免疫治疗，细胞因子、单克隆抗体等被应用于恶性黑色素瘤的治疗中，近年来细胞免疫治疗成为研究热点。

最新的研究表明，免疫靶向治疗已成为目前黑色素瘤治疗中的翘楚，特别是抗PD-1单克隆抗体MK-3475和BMS-936558，平均有效率为40%，而且有17%的完全缓解率，有效患者的无进展生存期（PFS）将近2年，把晚期黑色素瘤的治疗推到了一个新的高度。把晚期黑色素瘤的治疗推到了一个新的高度。