在欧美国家，食管癌总体发病率较低，多数患者为胃-食管交界部（GEJ）腺癌，故其靶向治疗临床研究都与胃癌一并进行。目前，有循证医学证据的是HER2强阳性患者应用曲妥珠单抗治疗有生存获益，并相继被很多国家批准用于临床。HER2之外的其他靶点及相关靶向药都在临床研究中，总体前景不乐观。

在我国，食管癌以鳞癌为主，因此国人更加关注食管鳞癌的研究。目前食管鳞癌靶向治疗研究主要针对EGFR：一类是EGFR酪氨酸激酶抑制剂；另一类为抗EGFR单克隆抗体，如西妥昔单抗和尼妥珠单抗。本文通过案例剖析食管鳞癌靶向治疗研究设计的常见误区。

西妥昔单抗：SCOPE-1研究启示

研究发现，西妥昔单抗联合化疗、放疗治疗晚期食管鳞癌，较单纯化疗和放化疗的抗肿瘤疗效明显提高，不良反应并未相应增加。遗憾的是，目前这些研究少有依病理类型分层研究的典型案例。

SCOPE-1研究  在今年的ASCO-GI大会上公布的一项关于西妥昔单抗治疗食管癌的研究SCOPE-1，对比根治性放化疗与加用西妥昔单抗治疗食管癌的疗效。结果显示，加用西妥昔单抗治疗不良反应较大、根治性放化疗剂量较小，而且患者中位生存期短于不加用西妥昔单抗的对照组（22个月与25个月）。该研究表明，对于未经选择的食管癌患者，不推荐西妥昔单抗联合标准根治性放化疗治疗。

研究分析  SCOPE-1研究结论颠覆了以往很多小样本的Ⅱ期临床研究，使目前关于食管癌的靶向治疗更加混淆，也让临床医生在进行食管癌的靶向治疗时更加迷茫。仔细分析该研究发现，病理类型分层等问题需探讨，也意味着目前食管癌靶向治疗研究存在诸多问题。

该研究入组患者临床分期为Ⅰ~Ⅲ期，其中Ⅰ、Ⅱ期患者占40%，这些早期患者放化疗治疗的疾病控制率和生存预后都要优于Ⅲ、Ⅳ期患者，那么已从常规放化疗获得很好疗效了，很难用靶向治疗进一步提高疗效，或者说要有更大样本量的随机研究对照才能得出结论。另外，氟脲嘧啶联合顺铂的化疗方案也没有突破。因此，该项研究中加用西妥昔单抗组没有显示出生存优势，且非血液学不良反应（主要是皮疹）较对照组高（78%与62.8%）；化疗剂量强度也低于对照组。由此得出结论：不推荐西妥昔单抗联合标准根治性放化疗治疗食管癌。

从研究分层分析还可看到，89%患者是中下段食管癌，尽管食管鳞癌占73%，27%腺癌都在中下段食管癌之中，对于下段食管腺癌，生物学行为与胃腺癌相似，西妥昔单抗治疗的疗效较差已在多个研究中被证实。对放疗的敏感性也不及食管上段鳞癌，且西妥昔单抗联合根治性放化疗治疗头颈鳞癌和食管中上段鳞癌的疗效已被大量研究所证实，也是公认的治疗方法。该研究结论不分病变部位和病理类型，一概否认西妥昔单抗联合根治性放化疗治疗食管癌，不能令人信服，有待再验证。联合西妥昔单抗治疗的不良反应较大，化疗剂量强度降低，（卡培他滨：69%与85%；顺铂：77%与 90%；放疗：75%与86%），可能也是导致联合组疗效和生存未获益的原因。

研究启示  SCOPE-1研究对今后此类靶向药物的食管癌临床研究方案设计有参考价值。研究者虽然强调食管癌患者要有选择性地应用西妥昔单抗，但在摘要中没有提及怎么选择患者，是应用分子指标还是临床指标，值得思考。

这是一项典型的不区分部位、病理类型的研究设计，走的还是以往研究的老套路。可能的原因是：欧美食管鳞癌患者较少，贲门胃底交界腺癌较多，患者入组较慢，使得研究不能过于强调入组限定标准。但不区分该重要临床因素势必造成结果模棱两可，意义也仅供临床参考。

尼妥珠单抗研究

作者所在中心进行了一项抗EGFR单克隆抗体尼妥珠单抗联合紫杉醇和顺铂一线治疗晚期食管癌的Ⅱ期临床研究，目前已经完成入组。该项研究中患者的客观有效率较先前该中心进行的紫杉醇+顺铂一线治疗晚期食管鳞癌的Ⅱ期临床研究中患者的客观有效率明显提高（54.7%与48.6%），尼妥珠单抗联合紫杉醇和顺铂方案的无进展生存率也明显高于单纯紫杉醇联合顺铂化疗（10.5个月与7个月）。特别是后期紫杉醇联合顺铂一线治疗晚期食管鳞癌继续扩大样本量的研究，患者达133例，客观有效率为34.2%。从近期疗效上看，联合尼妥珠单抗方案提高疗效20%。

尽管上述两项临床研究不是同时性研究，但从近期疗效结果上看，抗EGFR单克隆抗体尼妥珠单抗联合紫杉醇和顺铂一线治疗晚期食管癌还是有明显获益趋势，但接受联合靶向治疗患者截止目前还没有中位生存的结果；期待有较好的治疗表现，为今后的Ⅲ期临床研究奠定基础。