作者：首都医科大学附属北京妇产医院产科   邹丽颖

邹丽颖 教授

你有没有过这样的经历：怀孕了，到医院抽血查了血HCG和孕酮，孕酮水平有点儿低，然后用上了黄体酮。怀孕了，走路有点儿多，小肚子有发紧发痛的感觉，到医院用上了黄体酮。以往有过自然流产，这次怀孕了，赶紧到医院用上黄体酮……黄体酮似乎成为了早孕期保胎的小神药。但是，也有孕妇说，自己也曾经因早孕期孕酮水平低，医生给开具了黄体酮，但自己怕药物的副作用，并且没有不适，就没有吃，几周过去了，自己并没有发生流产等不良事件。到底孕激素在早孕期该如何应用呢？今天我们就来聊一聊这个话题。

孕激素成为我国早孕期保胎治疗常用及首选药物

自然流产是妊娠早期最常见的并发症。是指孕27+6周以前发生的妊娠丢失，也称自发性流产。其发生率8%~20%，临床报道差异较大，可能与临床统计的完整性、患者就诊情况、地域差异等因素有关。随着孕周的增加，自然流产的发生率下降。连续2 次及2次以上的自然流产称为复发性流产。

先兆流产是指妊娠 27+6周前发生的少量阴道流血和（或）下腹疼痛，宫口未开，胎膜未破，妊娠物尚未排出，子宫大小与停经周数相符。发生在妊娠12周以前的先兆流产称为早期先兆流产，是临床较为多见的情况，也是临床上应用孕激素保胎治疗的重点阶段。

临床确诊怀孕后，约20%～25% 的孕妇会发生先兆流产，其中部分孕妇可继续妊娠，部分孕妇会发展为自然流产，约1%的妇女发生复发性流产。

自然流产最常见的原因为胎儿（胚胎）异常，包括染色体异常及其他先天性异常，其中染色体异常占自然流产原因的50%以上，大部分为非整倍体染色体异常，即染色体的数目异常。流产发生的孕周越早，胎儿（胚胎）先天性异常（细胞遗传学缺陷）的发生率越高。此外，自然流产的发生还与子宫创伤、子宫结构异常（子宫畸形、粘膜下子宫肌瘤、宫腔粘连等）、母体疾病等因素有关。

由于有研究显示黄体功能不全可使子宫内膜发育与胚胎发育不同步，可能与流产的发生有关；且黄体支持治疗（补充孕激素）有可能通过①促使子宫内膜在雌激素作用的增生期基础上向分泌期转化，为受精卵植入做好准备；②降低子宫平滑肌的兴奋性及子宫对缩宫素的敏感性，保持子宫肌层静止状态，减少子宫收缩；③通过促进母-胎界面 CD56+ 淋巴细胞分泌孕酮诱导封闭因子（PIBF），促进母-胎界面的免疫耐受，防止胚胎排斥等机制发挥保胎作用，因此，孕激素成为我国早孕期保胎治疗的常用及首选药物。

孕激素应用现状

用于早期先兆流产保胎治疗的孕激素主要是黄体酮类药物，包括口服黄体酮、肌肉注射黄体酮、阴道用黄体酮三种用药类型。黄体酮（孕酮）是由卵巢黄体和胎盘分泌的一种天然孕激素。孕激素类药物分为天然孕激素和合成孕激素。合成孕激素多为孕酮或睾酮衍生物，具有雄激素样作用，可能增加其子代出生缺陷发生风险；目前在保胎过程中已很少使用。天然孕激素（黄体酮）不增加用药孕妇子代出生缺陷发生风险；也不增加妊娠期高血压疾病、产后出血、早产、新生儿先天性畸形、低出生体质量等并发症的发生率。因此，用于早期先兆流产的保胎治疗较为安全。但大量使用后对于子代健康的远期影响尚需进一步研究。

目前我国在早孕期使用孕激素的现象较为普遍，如文中开篇提到的情况可能很多孕妇都遇到过，孕激素在早期妊娠的使用率到目前为止尚没有权威统计数字，但存在孕激素过度使用的情况是毋容置疑的，比如对没有任何症状的孕酮水平低的孕妇开具黄体酮，比如对诊断尚达不到先兆流产或复发性流产的孕妇使用黄体酮。由于黄体功能不全导致流产的情况并不是流产的主要原因，并且早孕期常规补充孕激素并不会给孕妇带来好处。因此，妊娠早期应用孕激素补充治疗应该是有指征的，主要适用于辅助生育前后；既往有复发性流产史；先兆流产等情况。

分析我国孕酮过度使用的情况，可能与以下原因有关。

（1） 不了解孕激素补充治疗的相关共识。我国分别在2015年及2016年发布孕激素补充的相关共识，在此之前，我国尚无类似指南或共识发布。而共识发布后，推广使用的情况还需进一步关注，很多地区，尤其是边远地区或基层医生对共识的了解及学习尚不足。

（2） 过度关注血清孕酮水平，不了解孕酮水平变化规律。妊娠后孕酮的水平个体差异较大，且在妊娠后会呈现先降后升的状态，也就是说，孕5周的孕酮水平会高于孕7~8周。若不了解此过程，发现孕酮水平低或者较前有所下降时，就会盲目使用黄体酮。

（3） 以往医疗环境导致的治疗惯性。担心一旦发生自然流产带来医疗纠纷，或者患者有强烈的保胎意愿和要求，即使考虑用药可能意义不大，也会考虑用药试试看。

推广孕激素使用共识   提升人口质量

尽管在我国黄体酮是治疗早孕期先兆流产的主要手段之一，但国际上对于先兆流产时是否需要补充孕激素是有争议的。目前没有充分证据支持补充孕激素可以减少先兆流产患者最终发生流产的几率。比如在美国，对于早期先兆流产的孕妇并不会补充黄体酮，而是建议其注意休息，避免情绪紧张，同时予以心理治疗直至症状消失；对不明原因复发性流产患者可能会给予孕激素补充治疗。而欧洲黄体酮俱乐部推荐对于先兆流产及复发性流产的患者使用孕激素补充治疗。

我国《孕激素维持早期妊娠及防治流产的中国专家共识》推荐的孕激素应用的适应证包括：早期先兆流产(孕12周前)；晚期先兆流产(孕13～28周)；复发性流产再次妊娠；助孕周期。并且所有涉及补充孕酮的情况均不建议将外周血孕激素水平监测作为常规评估指标，包括治疗期间不需要监测血清孕酮水平。有阴道出血者慎用阴道用黄体酮。停药时机：用药后，临床症状改善直至消失，超声提示胚胎存活可继续妊娠，继续使用1～2周后可以停药；或者持续用药至孕8～10周；若治疗过程中临床症状加重、β-hCG水平持续不升或者下降、B超检查提示难免流产，考虑流产不可避免，应停药并终止妊娠。

 鉴于我国孕激素过度使用的现状，应对医务人员加强孕激素使用相关共识的培训与推广，并加强对患者的宣教，改变对先兆流产的认识，使之了解自然流产本身是人体对于胚胎质量的选择，有利于人口质量的提升。