本文作者：复旦大学附属华山医院抗生素研究所 李培 林东昉

目前全球细菌耐药形势严峻，不同种类的耐药菌在临床上使传统的治疗方案不得不做出改进，为克服耐药菌带来的问题，学者们也从方方面面做出努力。本文介绍一些大肠埃希菌为代表的耐药形式和防治新内容。

细菌耐药形势依然严峻

美国多重耐药大肠埃希菌增多，欧洲一项调查显示，第三代头孢菌素耐药大肠埃希菌是引起感染死亡最多的病原菌^[1]。据美国国家医疗安全网（NHSN）的调查结果，大肠埃希菌的多重耐药性已致器械相关和手术相关的医院感染（HAI）有所增加。大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物（FQ）的耐药性在5年内保持相对稳定，但对超广谱头孢菌素（ESC）的耐药却有所增加。大肠埃希菌对FQ的耐药率从2013年的34%上升至2017年的35%（P＜0.0001），而对ESC的耐药率则从14%上升至19%（P＜0.0001）。据Clinical Infectious Diseases报道，对ESC和FQ同时耐药的分离株比例从2013年的11%上升到2017年的14%，同时对ESC、FQ和氨基糖苷类（AG）的耐药率也从4%增加到5%。这种趋势给临床带来了严重挑战，因为超广谱头孢菌素被广泛用于侵袭性感染，有效且相对安全。

而根据2021年上半年中国细菌耐药监测网（CHINET）三级医院细菌耐药监测数据显示，我国近3万株临床分离大肠埃希菌对头孢曲松、哌拉西林、环丙沙星、左氧氟沙星、复方磺胺甲恶唑的耐药率均高于50%^[2]。全国细菌耐药形势依然严峻，需各相关部门协作以遏制细菌耐药。

上述仅以大肠埃希菌为代表对目前耐药形势作了概述，全球其他种类细菌如碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）、鲍曼不动杆菌（CRAb）、铜绿假单胞菌(CRPa)，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)，万古霉素耐屎肠球菌(VRE)等的耐药形势有过之而无不及。面对目前如此严峻的耐药形势，正确的抗菌药物管理、有效的院内感控及新型治疗方案的研发同样重要。

医院防控：强调手卫生  避免过度使用抗菌药物

ICU经常以预防为目的经验性使用广谱抗菌药物。一项国际性研究表明，某一时段，70％的ICU患者接受了至少一种抗菌药物治疗。对于感染患者，使用抗菌药物可以挽救生命，但对于未感染患者，使用抗菌药物非但没有获益，反而可能带来潜在的不良事件风险。在ICU患者中，短暂的抗菌药物暴露（1~3 d）也会导致耐药菌携带量的显著增加^[3]。 

抗菌药物降阶梯疗法目前常被用作快速有效治疗潜在感染，减少抗菌药物过度使用，以及由此产生危害的折衷治疗方案。然而缺乏强有力的证据表明降阶梯疗法对ICU患者有效，也尚未证明抗菌药物降阶梯疗法对减少携带耐多药细菌有效，且此疗法可能增加继发感染的发生率。因此，更理想的方法是先明确感染的存在及其来源，再对ICU患者进行抗菌治疗。

不恰当的初始抗菌药物治疗已被证明是ICU患者死亡的独立危险因素，而感染源的控制对于防止死亡率增加也至关重要。在一项大型前瞻性观察研究中，早期抗菌药物治疗（根据拯救脓毒症运动指南建议，在发现脓毒症后1 h内开始使用抗菌药物）不会降低死亡率。但感染源控制不充分时，28 d死亡率从26.7％增加到了42.9％。因此早期抗菌治疗的必要性可能被过分强调，而短暂延迟给予抗菌药物以识别并控制感染源，和确保抗菌药物的适用性可能更有效。

而且ICU患者享有密切监测生理状况和护理的优势，这可能意味着在ICU中“观察并等待”是一种更安全的策略。一项队列研究探究外科ICU患者延迟抗菌治疗的安全性，该研究将积极治疗（可疑感染的早期抗菌药物治疗）与保守治疗（仅在确认感染后进行抗菌治疗）进行比较。结论是在接受抗菌药物治疗前等待客观证据以支持感染的诊断与死亡率增加无关。

因此仅为了“以防万一”而对ICU患者进行无证据的抗菌药物治疗是不明智的。未来检测技术的发展会为感染诊断提供更多支持，但临床医师必须整合可用的临床、实验室和影像学信息，对患者是否感染作出判断，对感染患者进行适当的抗菌药物治疗，而避免未感染患者的抗菌药物暴露。

提高医疗人员对多重耐药菌感染防控认知十分重要。手部卫生是预防和控制病原体传播最简单、最经济有效的方法，对控制院内感染、耐药菌的感染和流行至关重要。为了降低风险，世界卫生组织（WHO）建议注意五个时刻的手部卫生和洗手的7个步骤^[4]。

五个时刻：7步洗手法

开发新型抗多重耐药菌的治疗策略迫在眉睫

除了防控措施，开发新型对抗多重耐药菌的治疗策略也是迫在眉睫。在目前多重耐药菌感染的治疗方面，除了现有抗菌药物的联合应用，依据筛查耐药基因的精准抗感染治疗等，越来越多目光投向了新型抗菌材料、靶向药物的研发。

环境白光激活的杀菌聚合物^[5]

随着对耐药机制了解的不断深入，有研究证明，物体表面和环境在很大程度上促进了细菌对抗菌药物产生耐药，所以寻找新的感染控制方法至关重要。

英国近年研究出一种由低水平白光激活的新型光致杀菌聚合物，可杀死细菌并保持物体表面无菌。将硫醇化的金纳米颗粒和结晶紫掺入了聚合物表面，并测试了其杀菌性能。相关人员在《自然通讯》上报告说，在黑暗中6 h后,该聚合物仅减少了0.25 log的细菌数量。但当聚合物暴露于白光6 h后，细菌的活性降至检测极限以下（代表活菌减少＞3.3 log）。他们认为这种材料在医院的环境光线下能有效杀死微生物，所以可用于医院，来帮助减少细菌从可接触表面的传播。

一种新型免疫抗菌药物^[6]

今年《自然》上发表的一篇文章介绍了一种新型“免疫抗菌药物”,可靶向针对微生物代谢的关键途径，并可刺激宿主产生特定免疫细胞，增强宿主的免疫反应。

该研究专注于大多数细菌必需的而在人类中不存在的代谢途径——甲基D-赤藓糖醇4-磷酸（MEP）途径。该途径负责大多数致病细菌细胞生存所需的类异戊二烯分子的生物合成，该途径中的几种酶是潜在的抗菌药物靶点，阻断该途径可治疗多种致病微生物感染，包括革兰阴性细菌、分枝杆菌和某些原虫（如疟原虫等）。

研究发现，其中一类重要的催化酶IspH，其可催化分解（E）-4-羟基-3-甲基-丁-2-烯基焦磷酸酯（HMBPP）。而当IspH受抑制时既可阻断MEP途径（非甲羟戊酸途径）并杀死微生物，也会导致HMBPP的积聚，HMBPP可被人体的免疫细胞Vγ9Vδ2T通过BTN3A1和BTN2A1受体识别吞噬，并被激活发生增殖并介导有效的防御反应，产生能杀死细胞的分子。IspH因广泛存在于细菌内，因此该酶可作为治疗多种细菌感染的新靶点。IspH抑制剂兼具抗菌及提高免疫力的作用，开拓了抗菌治疗的新思路。

从长远来看，只有在抗菌药物的合理使用、合理有效的感控措施、及时预防细菌感染及更多治疗策略的拓展，这些环节能有效实施时，遏制细菌耐药才能成为可能。

参考文献：

[1] Cassini A, Hogberg LD, Plachouras D, et al. Attributable deaths and disability-adjusted life-years caused by infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU and the European Economic Area in 2015: a population-level modelling analysis. Lancet Infect Dis, 2019, 19 (1): 56-66.

[2]CHINET数据云.CHINET中国细菌耐药监测网年度报告（2021上）.http://www.chinets.com/Document，2021-08-12

[3]Denny K J , Waele J D , Laupland K B , et al. When not to start antibiotics: avoiding antibiotic overuse in the intensive care unit. Clin Microbiol Infect. 2020;26(1):35-40. 

[4]Christine Oesterling.Hand Hygiene in Pediatric ICUs: Identifying Areas for Improvement [EB/OL].https://www.medscape.com/viewarticle/943059,2020-12-22.

[5] Hwang G B , H Huang, Wu G , et al. Photobactericidal activity activated by thiolated gold nanoclusters at low flux levels of white light. Nature Communications, 2020, 11(1):1207.

[6] Singh, KS. et al. IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance.Nature 2021，589, 597–602.