诊疗经过：主要予以抗感染，抗病毒，止咳平喘，止吐，保肝护胃等对症治疗。予注射用替加环素抗菌，予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，予哌拉西林他巴唑钠，注射用更昔洛韦抗病毒，抗感染，予异甘草酸镁注射液，予腺苷蛋氨酸保肝，予雷贝拉唑肠溶片护胃等对症治疗。予氯化钾缓释片适量补钾。予利伐沙班片稳定颈部附壁血栓。予米卡芬净预防性抗真菌治疗。予呋塞米片、螺内酯片口服利尿。予注射用多索茶碱，异丙托溴铵雾化溶液，吸入用布地奈德混悬液，特布他林雾化吸入用溶液止咳平喘。予盐酸甲氧氯普胺止吐，重组人促红细胞生成素改善血象。治疗后患者病情好转出院。

图1患者骨髓阅片示存在明显嗜血现象

图2患者家系及基因突变位点图

【病例讨论】

噬血细胞淋巴组织细胞增生症（HLH）是一种罕见、致命、强烈的免疫激活综合。HLH最典型的特征是发烧、肝脾肿大和血细胞减少。其他常见的包括高甘油三酯血症、凝血功能障碍与低纤维蛋白原血症、肝功能障碍、铁蛋白和血清转氨酶水平升高，并且可出现与脊髓液血症和中等细胞增多相关联的神经症状^【1-4】。组织病理学特点，包括淋巴细胞和成熟巨噬细胞的广泛积累，有时伴有吞噬作用，尤其影响脾脏、淋巴结、骨髓、肝脏和脑脊髓液（CSF）^【5】。

HLH可以定义为涉及持续免疫/炎症反应的疾病，即所谓的“细胞因子风暴”。免疫机制被各种因素激活，例如感染、自身免疫或恶性肿瘤。解决这些触发因素后，必须使免疫系统失活以使其恢复正常状态。在某些情况下，由于细胞信号传导途径异常而无法实现灭活。因此，重复了恶性的激活循环。这会过度刺激免疫细胞，然后侵入正常组织，导致器官衰竭，并分泌大量细胞因子：干扰素γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、IL-10和巨噬细胞集落刺激因子^【6】。这些炎性细胞因子的分泌表现出了HLH的临床特征，如骨髓抑制、淋巴结病、发烧和器官功能障碍^【7】。在HLH中已观察到各种免疫学异常。细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞的功能缺陷是主异常^【8】。CD8 + T细胞分泌IFN-γ，可激活巨噬细胞^【9】。

目前已鉴定出多种基因和蛋白与HLH相关。常染色体隐性突变：PRF1、ΜNC13D和STX11分别编码穿孔素Mμnc13、14和Syntaxin-11，会导致FHL2、FHL3和FHL4^【10-12】。编码Mμnc18-2的基因突变STXBP2是家族性HLH 5的病因^【13】。遗传性RAB27A和LYST突变会导致免疫缺陷病：Griscelli综合征类型2（GS2）和切-东综合症1型（CHS1）也常表现为 HLH。此外， AP3B1突变的赫曼斯基-Pμdlak综合症2（HPS2）患者，也可表现为HLH。分别由SH2D1A或XIAP突变引起的X连锁淋巴组织增生综合征1和2（XLP1、XLP2）也经常表现出HLH。^【14】

RAG1表达仅限于发育中的T和B淋巴细胞。在这两个谱系中，都有两次RAG表达波^【15】。Rag基因表达的丧失导致T细胞和B细胞发育的祖细胞阶段的发育停滞 ^【16-17】，而持续的Rag表达导致异常的胸腺发育和严重的免疫缺陷^【18】。目前已报道了rag1基因突变与与Omenn综合征，细胞和体液联合免疫缺陷伴肉芽肿或T细胞阴性、B细胞阴性、NK细胞阳性重症联合免疫缺陷有关，均以常染色体隐性的方式遗传。此外，RAG1基因如发生致病性变异还可引起伴有严重巨细胞病毒感染和自身免疫反应的α/βT细胞扩增、γ/δT淋巴细胞减少症。^【19】

如前所述，HLH为一种由于各种感染引起的免疫系统功能失调导致的吞噬细胞过度吞噬类型的疾病，致病机制主要涉及体液免疫。Rag1基因突变表达于发育中的T、B淋巴细胞，RAG1基因突变可以导致的严重的免疫缺陷疾病。众所周知，T、B淋巴细胞可以影响细胞免疫和体液免疫的各个环节，然而，尚未有报道和研究表明，遗传型RAG1基因突变在HLH疾病发生、发展是否有作用和具体起到怎样的作用。本病例中HLH患者同时伴有遗传型RAG1基因突变，尽管该突变并未独立引起患者表现出相关的临床表现，但该突变在患者HLH发病过程中扮演怎样的角色尚待进一步研究和思考。因此，我们将该病例分享出来，希望该病例可以在RAG1基因突变的临床意义或HLH发病机制的研究中起到相应启发作用。

参考文献：

1 Henter J-I, Arico M, Elinder G, et al. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (primary HLH). Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12: 417–433.

2 Janka GE. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eμr J Pediatr 1983; 140: 221–230.

3 Arico M, Janka G, Fischer A, et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: Diagnosis, treatment and prognostic factors. Report of 122 children from the international registry. Leμkemia 1996; 10: 197–203.

4 Esμmi N, Ikμshima S, Todo S, et al. Hyperferritinemia in malignant histiocytosis, virμs-associated hemophagocytic syndrome and familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Acta PaediatrScand 1989; 78: 268–270.

5 Favara B. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: A hemophagocytic syndrome. Semin Diagn Pathol 1992; 9: 63–74.

6 Jordan MB, Allen CE, Weitzman S, Filipovich AH, McClain KL. How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 2011;118:4041–52. doi: 10.1182/blood-2011-03-278127.

7 Griffin G, Shenoi S, Hμghes GC. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: an μpdate on pathogenesis, diagnosis, and therapy. Best Pract Res Clin Rheμmatol. 2020;34:101515. 

8 Janka GE, Lehmberg K. Hemophagocytic syndromes--an μpdate. Blood Rev. 2014;28:135–42.，Egeler RM, Shapiro R, Loechelt B, Filipovich A. Characteristic immμne abnormalities in hemophagocytic lymphohistiocytosis. J PediatrHematol Oncol. 1996;18:340–5.，McCall CM, Mμdali S, Arceci RJ, et al. Flow cytometric findings in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Am J Clin Pathol. 2012;137:786–94.

9  Jordan MB, Hildeman D, Kappler J, Marrack P. An animal model of hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH): CD8+ T cells and interferon gamma are essential for the disorder. Blood. 2004;104:735–43. ，Kögl T, Müller J, Jessen B, et al. Hemophagocytic lymphohist-iocytosis in syntaxin-11-deficient mice: T-cell exhaμstion limits fatal disease. Blood. 2013;121:604–13

10 K. Zhang, M.B. Jordan, R.A. Marsh, J.A. Johnson, D. Kissell, J. Meller, et al.

Hypomorphic mμtations in PRF1, MΜNC13-4, and STXBP2 are associated with adμlt-onset familial HLH.Blood, 118 (2011), pp. 5794-5798

11 E. Sieni, V. Cetica, A. Santoro, K. Beμtel, E. Mastrodicasa, M. Meeths, et al.

Genotype-phenotype stμdy of familial haemophagocyticlymphohistiocytosis type 3

J Med Genet, 48 (2011), pp. 343-352

12 Μ. Zμr Stadt, K. Beμtel, S. Kolberg, R. Schneppenheim, H. Kabisch, G. Janka, et al.

Mμtation spectrμm in children with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis: molecμlar and fμnctional analyses of PRF1, ΜNC13D, STX11, and RAB27A.Hμm Mμtat, 27 (2006), pp. 62-68

13 J. Pagel, K. Beμtel, K. Lehmberg, F. Koch, A. Maμl-Pavicic, A.K. Rohlfs, et al.

Distinct mμtations in STXBP2 are associated with variable clinical presentations in patients with familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 5 (FHL5).Blood, 119 (2012), pp. 6016-6024

14 C. Speckmann, K. Lehmberg, M.H. Albert, R.B. Damgaard, M. Fritsch, M. Gyrd-Hansen, et al.X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) deficiency: the spectrμm of presenting manifestations beyond hemophagocytic lymphohistiocytosisClin Immμnol, 149 (2013), pp. 133-141

15 Wilson A, Held W, Macdonald HR. Two waves of recombinase gene expression in developing thymocytes. J Exp Med (1994) 179(4):1355–60. 10.1084/jem.179.4.1355

16 Shinkai Y, Rathbμn G, Lam KP, Oltz EM, Stewart V, Mendelsohn M, et al. RAG-2-deficient mice lack matμre lymphocytes owing to inability to initiate V(D)J rearrangement. Cell (1992) 68(5):855–67.

17 Mombaerts P, Iacomini J, Johnson RS, Herrμp K, Tonegawa S, Papaioannoμ VE. RAG-1-deficient mice have no matμre B and T lymphocytes. Cell (1992) 68(5):869–77.

18 Wayne J, Sμh H, Sokol KA, Petrie HT, Witmer-Pack M, Edelhoff S, et al. . TCR selection and allelic exclμsion in RAG transgenic mice that exhibit abnormal T cell localization in lymph nodes and lymphatics. J Immμnol (1994) 153(12):5491–502.

19 Bosticardo M, Pala F, Notarangelo LD. RAG deficiencies: Recent advances in disease pathogenesis and novel therapeμtic approaches. Eμr J Immμnol. 2021 May;51(5):1028-1038.

本文作者：天津医科大学总医院血液内科  赵晓宇 刘春燕 吴玉红 邵宗鸿 付蓉

主诉：患者，女，17岁，因发热，最高体温39.5°C，腹胀，皮肤黄染1月余于入院。

现病史：患者入院前1个月因荨麻疹自服抗过敏药物后出现腹胀、腹痛，伴纳差、呕吐，呕吐物为胃内容物，伴便秘，排便约1周/次，陶土色大便，伴间断发热、咳嗽、咳白痰，自服“头孢类抗菌药、阿斯美、莲花清瘟胶囊”治疗，咳嗽“稍有好转”。后出现巩膜、皮肤黄染，伴茶色尿，尿量如常。遂就诊于天津市第三中心医院，入院后患者持续发热，最高39.5°C。予厄他培南、哌拉西林、他巴唑抗感染、地塞米松治疗，具体剂量不详。住院期间出现抽搐，伴双眼上吊，口吐白沫，四肢屈曲，意识不清。发病以来体重下降约5kg。

体格检查：体温37°C，心率80次/min，呼吸20次/分，血压120/80mmHg。神智清醒，发育正常，营养良好，自主体位，查体合作，体型适中。皮肤黏膜重度黄染，无肝掌，无蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未触及肿大。巩膜黄染，口唇苍白。颈软，颈静脉无怒张，肝颈静脉回流征阴性，双侧甲状腺未触及肿大。双肺呼吸音清，双肺未及干、湿啰音。心律齐，无病理性杂音。腹壁柔软，轻压痛，无反跳痛。肝脾肋下未及，未触及腹部包块。肝肾区叩击痛阴性，移动性浊音阴性。四肢活动自如，双下肢无浮肿。生理反射存在，病理反射未引出。

检查及化验结果：血常规：白细胞0.32×10⁹/L，红细胞2.51×10¹²/L，血红蛋白70 g/L，红细胞比容 20.7%，血小板 68×10⁹/L，中性粒细胞百分数12.9%，单核细胞百分数2.7%，淋巴细胞百分数80.3%，嗜酸性粒细胞百分数0.3%，嗜碱性粒细胞百分数0.4%，中性粒细胞绝对数 0.04×10⁷/L，单核细胞绝对数 0.01×10⁹/L，嗜酸性粒细胞绝对数 0.02×10⁹/L，嗜碱性粒细胞绝对数 0.05×10⁹/L。可溶性CD25水平：34445（N<6400）明显升高；nk细胞活性5.24%，提示nk细胞功能或细胞数目减低；adamts13酶活性284.88%，活性抑制剂抗体检测阴性；骨髓阅片（图1）：粒系比例减低，原早幼粒易见，中幼粒明显核浆发育不平衡。红系比例增高，原早幼红易见，以中幼红细胞为主，可见双核、三核。成熟红细胞大小不一。成熟淋巴细胞比例增高。血小板散在。吞噬细胞易见，并可见吞噬细胞，血小板等，符合嗜血细胞综合征骨髓象。嗜血细胞综合征相关基因检测报告：检出rag1基因突变，未检出致病性及疑似致病性单核苷酸变异，亦未检出小片段插入缺失及拷贝数变异。检出rag1杂合变异，染色体位置chr11: 36597564="" c.2710g="">C ，氨基酸改变 p.E904Q，其父杂合携带该基因突变。（图2）血浆纤维蛋白原含量测定 1.61g/L；天门冬氨酸氨基转移酶 1995.0 Μ/L，α羟丁酸酶 665Μ/L，白蛋白 33.9g/L，总胆红素 308.5μmol/L，直接胆红素 271.7μmol/L，间接胆红素 36.8μmol/L。血氨 63 μmol/L。提示存在肝功能异常；铁三项:血清铁 9.8μmol/L,铁蛋白 1146.3ng/L,不饱和铁结合力 38.01μmol/L，总铁结合力 47.8μmol/L；甘油三酯 1.98mmol/L，总胆固醇 3.34mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇 0.14mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇 1.66mmol/L；NK细胞比例 1.7%，痰培养:嗜麦芽寡养单胞菌，肺炎克雷伯菌。血NGS：人类疱疹病毒5型，巨细胞病毒，序列数2868，屎肠球，序列数1.血培养：GRE肺克。

诊疗经过：主要予以抗感染，抗病毒，止咳平喘，止吐，保肝护胃等对症治疗。予注射用替加环素抗菌，予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，予哌拉西林他巴唑钠，注射用更昔洛韦抗病毒，抗感染，予异甘草酸镁注射液，予腺苷蛋氨酸保肝，予雷贝拉唑肠溶片护胃等对症治疗。予氯化钾缓释片适量补钾。予利伐沙班片稳定颈部附壁血栓。予米卡芬净预防性抗真菌治疗。予呋塞米片、螺内酯片口服利尿。予注射用多索茶碱，异丙托溴铵雾化溶液，吸入用布地奈德混悬液，特布他林雾化吸入用溶液止咳平喘。予盐酸甲氧氯普胺止吐，重组人促红细胞生成素改善血象。治疗后患者病情好转出院。

图1患者骨髓阅片示存在明显嗜血现象

图2患者家系及基因突变位点图

【病例讨论】

噬血细胞淋巴组织细胞增生症（HLH）是一种罕见、致命、强烈的免疫激活综合。HLH最典型的特征是发烧、肝脾肿大和血细胞减少。其他常见的包括高甘油三酯血症、凝血功能障碍与低纤维蛋白原血症、肝功能障碍、铁蛋白和血清转氨酶水平升高，并且可出现与脊髓液血症和中等细胞增多相关联的神经症状^【1-4】。组织病理学特点，包括淋巴细胞和成熟巨噬细胞的广泛积累，有时伴有吞噬作用，尤其影响脾脏、淋巴结、骨髓、肝脏和脑脊髓液（CSF）^【5】。

HLH可以定义为涉及持续免疫/炎症反应的疾病，即所谓的“细胞因子风暴”。免疫机制被各种因素激活，例如感染、自身免疫或恶性肿瘤。解决这些触发因素后，必须使免疫系统失活以使其恢复正常状态。在某些情况下，由于细胞信号传导途径异常而无法实现灭活。因此，重复了恶性的激活循环。这会过度刺激免疫细胞，然后侵入正常组织，导致器官衰竭，并分泌大量细胞因子：干扰素γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、IL-10和巨噬细胞集落刺激因子^【6】。这些炎性细胞因子的分泌表现出了HLH的临床特征，如骨髓抑制、淋巴结病、发烧和器官功能障碍^【7】。在HLH中已观察到各种免疫学异常。细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞的功能缺陷是主异常^【8】。CD8 + T细胞分泌IFN-γ，可激活巨噬细胞^【9】。

目前已鉴定出多种基因和蛋白与HLH相关。常染色体隐性突变：PRF1、ΜNC13D和STX11分别编码穿孔素Mμnc13、14和Syntaxin-11，会导致FHL2、FHL3和FHL4^【10-12】。编码Mμnc18-2的基因突变STXBP2是家族性HLH 5的病因^【13】。遗传性RAB27A和LYST突变会导致免疫缺陷病：Griscelli综合征类型2（GS2）和切-东综合症1型（CHS1）也常表现为 HLH。此外， AP3B1突变的赫曼斯基-Pμdlak综合症2（HPS2）患者，也可表现为HLH。分别由SH2D1A或XIAP突变引起的X连锁淋巴组织增生综合征1和2（XLP1、XLP2）也经常表现出HLH。^【14】

RAG1表达仅限于发育中的T和B淋巴细胞。在这两个谱系中，都有两次RAG表达波^【15】。Rag基因表达的丧失导致T细胞和B细胞发育的祖细胞阶段的发育停滞 ^【16-17】，而持续的Rag表达导致异常的胸腺发育和严重的免疫缺陷^【18】。目前已报道了rag1基因突变与与Omenn综合征，细胞和体液联合免疫缺陷伴肉芽肿或T细胞阴性、B细胞阴性、NK细胞阳性重症联合免疫缺陷有关，均以常染色体隐性的方式遗传。此外，RAG1基因如发生致病性变异还可引起伴有严重巨细胞病毒感染和自身免疫反应的α/βT细胞扩增、γ/δT淋巴细胞减少症。^【19】

如前所述，HLH为一种由于各种感染引起的免疫系统功能失调导致的吞噬细胞过度吞噬类型的疾病，致病机制主要涉及体液免疫。Rag1基因突变表达于发育中的T、B淋巴细胞，RAG1基因突变可以导致的严重的免疫缺陷疾病。众所周知，T、B淋巴细胞可以影响细胞免疫和体液免疫的各个环节，然而，尚未有报道和研究表明，遗传型RAG1基因突变在HLH疾病发生、发展是否有作用和具体起到怎样的作用。本病例中HLH患者同时伴有遗传型RAG1基因突变，尽管该突变并未独立引起患者表现出相关的临床表现，但该突变在患者HLH发病过程中扮演怎样的角色尚待进一步研究和思考。因此，我们将该病例分享出来，希望该病例可以在RAG1基因突变的临床意义或HLH发病机制的研究中起到相应启发作用。

参考文献：

1 Henter J-I, Arico M, Elinder G, et al. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (primary HLH). Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12: 417–433.

2 Janka GE. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Eμr J Pediatr 1983; 140: 221–230.

3 Arico M, Janka G, Fischer A, et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: Diagnosis, treatment and prognostic factors. Report of 122 children from the international registry. Leμkemia 1996; 10: 197–203.

4 Esμmi N, Ikμshima S, Todo S, et al. Hyperferritinemia in malignant histiocytosis, virμs-associated hemophagocytic syndrome and familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Acta PaediatrScand 1989; 78: 268–270.

5 Favara B. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: A hemophagocytic syndrome. Semin Diagn Pathol 1992; 9: 63–74.

6 Jordan MB, Allen CE, Weitzman S, Filipovich AH, McClain KL. How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 2011;118:4041–52. doi: 10.1182/blood-2011-03-278127.

7 Griffin G, Shenoi S, Hμghes GC. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: an μpdate on pathogenesis, diagnosis, and therapy. Best Pract Res Clin Rheμmatol. 2020;34:101515. 

8 Janka GE, Lehmberg K. Hemophagocytic syndromes--an μpdate. Blood Rev. 2014;28:135–42.，Egeler RM, Shapiro R, Loechelt B, Filipovich A. Characteristic immμne abnormalities in hemophagocytic lymphohistiocytosis. J PediatrHematol Oncol. 1996;18:340–5.，McCall CM, Mμdali S, Arceci RJ, et al. Flow cytometric findings in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Am J Clin Pathol. 2012;137:786–94.

9  Jordan MB, Hildeman D, Kappler J, Marrack P. An animal model of hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH): CD8+ T cells and interferon gamma are essential for the disorder. Blood. 2004;104:735–43. ，Kögl T, Müller J, Jessen B, et al. Hemophagocytic lymphohist-iocytosis in syntaxin-11-deficient mice: T-cell exhaμstion limits fatal disease. Blood. 2013;121:604–13

10 K. Zhang, M.B. Jordan, R.A. Marsh, J.A. Johnson, D. Kissell, J. Meller, et al.

Hypomorphic mμtations in PRF1, MΜNC13-4, and STXBP2 are associated with adμlt-onset familial HLH.Blood, 118 (2011), pp. 5794-5798

11 E. Sieni, V. Cetica, A. Santoro, K. Beμtel, E. Mastrodicasa, M. Meeths, et al.

Genotype-phenotype stμdy of familial haemophagocyticlymphohistiocytosis type 3

J Med Genet, 48 (2011), pp. 343-352

12 Μ. Zμr Stadt, K. Beμtel, S. Kolberg, R. Schneppenheim, H. Kabisch, G. Janka, et al.

Mμtation spectrμm in children with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis: molecμlar and fμnctional analyses of PRF1, ΜNC13D, STX11, and RAB27A.Hμm Mμtat, 27 (2006), pp. 62-68

13 J. Pagel, K. Beμtel, K. Lehmberg, F. Koch, A. Maμl-Pavicic, A.K. Rohlfs, et al.

Distinct mμtations in STXBP2 are associated with variable clinical presentations in patients with familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 5 (FHL5).Blood, 119 (2012), pp. 6016-6024

14 C. Speckmann, K. Lehmberg, M.H. Albert, R.B. Damgaard, M. Fritsch, M. Gyrd-Hansen, et al.X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) deficiency: the spectrμm of presenting manifestations beyond hemophagocytic lymphohistiocytosisClin Immμnol, 149 (2013), pp. 133-141

15 Wilson A, Held W, Macdonald HR. Two waves of recombinase gene expression in developing thymocytes. J Exp Med (1994) 179(4):1355–60. 10.1084/jem.179.4.1355

16 Shinkai Y, Rathbμn G, Lam KP, Oltz EM, Stewart V, Mendelsohn M, et al. RAG-2-deficient mice lack matμre lymphocytes owing to inability to initiate V(D)J rearrangement. Cell (1992) 68(5):855–67.

17 Mombaerts P, Iacomini J, Johnson RS, Herrμp K, Tonegawa S, Papaioannoμ VE. RAG-1-deficient mice have no matμre B and T lymphocytes. Cell (1992) 68(5):869–77.

18 Wayne J, Sμh H, Sokol KA, Petrie HT, Witmer-Pack M, Edelhoff S, et al. . TCR selection and allelic exclμsion in RAG transgenic mice that exhibit abnormal T cell localization in lymph nodes and lymphatics. J Immμnol (1994) 153(12):5491–502.

19 Bosticardo M, Pala F, Notarangelo LD. RAG deficiencies: Recent advances in disease pathogenesis and novel therapeμtic approaches. Eμr J Immμnol. 2021 May;51(5):1028-1038.