小细胞肺癌（SCLC）早期出现转移，预后差。因无明确的驱动突变，标准一线治疗近40年没有进展，现有治疗迫切需要新药物提高疗效。耐药是SCLC不可回避的问题，而目前耐药后尚无有效的治疗策略。随着检测技术的进步，对SCLC分子机制的理解逐渐深入，新的药物的不断问世为提高SCLC治疗疗效和克服耐药带来希望。

探索SCLC的分子机制

SCLC全基因组分析发现，TP53和RB1失活突变普遍存在。NOTCH家族和MYC家族基因改变是多项SCLC基因组分析中发现的共同特征。一项纳入99例中国SCLC患者的外显子和转录组测序发现，中国SCLC常见基因改变与国际研究基本一致。另外研究新发现，SCLC存在12%CDH10突变，28%SRSF1扩增或拷贝数获得。

针对SCLC发病机制，我们开展了肿瘤组织、CTCs、ctDNA联合分析非干预性研究去探索中国SCLC生物学特征。目前28例患者的初步结果显示，CTC与原发肿瘤存在生物遗传信息差异，CTC中可检测到可靶向的驱动基因与国际国内现有结果相似。

寻找可以药用的治疗靶点

Notch信号通路参与神经内分泌分化，在SCLC发生发展中发挥重要作用。SCLC中Notch突变使ASCL1表达上调，促进SCLC发生发展，恢复SCLC中Notch信号活性能够抑制SCLC的生长。

Rova-T是首个治疗SCLC有效的抗体偶联药物，DLL3可能成为SCLC的第一个预测生物标志物。鉴于Rova-T在SCLC中的显著疗效，Rova-T在SCLC领域的研究从单药治疗向联合治疗，从后线到一线、维持治疗发展，并开启了以DLL3为标志物的选择人群研究。

Hedgehog信号在SCLC肿瘤发生和维持肿瘤增殖、上皮细胞-间充质转化（EMT）、转移和生存发挥重要作用。针对Hedgehog信号途径的治疗也是克服SCLC治疗困境的充满前景的治疗策略之一。

我国自主研发的SMO抑制剂ZSP1602临床前研究证实在SCLC中具有抗肿瘤活性，目前已经获CFDA批准开展临床研究，首个进行标志物GLI-1、PTCH或SMO筛选的Hedgehog抑制剂治疗SCLC的临床研究即将开启。

SCLC免疫治疗

SCLC免疫治疗的药物包括针对适应性免疫的免疫检查点药物，靶向CD56的嵌合型抗原受体和针对天然免疫的CD47抑制剂，神经节苷脂抗体等。

CheckMate 032研究和KEYNOTE-028研究显示，PD-1/PD-L1抑制剂治疗SCLC通过PD-L1表达富集人群可以提高疗效。

BMS-986012联合NIVO治疗SCLC的Ⅰ/Ⅱ期研究发现，联合治疗的毒性与Nivo单药毒性相似，在铂类敏感的SCLC有抗肿瘤活性。

免疫系统发挥抗肿瘤作用涉及众多因素，免疫调节剂是其中一员。TLR（Toll样受体）是天然免疫系统的重要成分，包括TLR1-10，TLR9主要表达在B细胞和树突状细胞，活化TLR9可以激活天然免疫和获得性免疫。Lefitolimod（MGN1703）是TLR9激动剂，Lefitolimod维持治疗SCLC的研究发现，治疗前活化B细胞数目低的患者和治疗前存在慢阻肺的患者接受Lefitolimod维持治疗能够降低死亡风险。

SCLC分子机制的研究和耐药原因的探索，是突破SCLC治疗困境的基础。Notch是SCLC常见的基因改变，Notch信号在SCLC中作用机制复杂，针对Notch配体的Rova-T抗体偶联药物是克服耐药的希望。靶向Hedgehog通路的SMO抑制剂是SCLC治疗新的热点，但需要探索理想的标志物。免疫靶向治疗的探索为SCLC患者带来新希望，免疫靶向治疗已经成为SCLC二线治疗新选择，免疫调节剂是充满前景的领域。