不同角度看幽门螺杆菌
不同角度看幽门螺杆菌
首都医科大学附属北京友谊医院消化中心 张澍田 程芮
回顾国内外幽门螺杆菌诊治共识
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)为革兰氏阴性杆菌,寄居在人体胃部表面,为微需氧菌,1982年Warren JR和Barry Marshall教授经过37次培养实验,成功从人类胃黏膜培养出幽门螺杆菌,并自己吞服培养菌进行人体实验,证实可诱发急性胃炎,服用抗生素治愈,2005年因此共同获得诺贝尔医学和生理学奖。越来越多的研究表明它与慢性胃炎、胃十二指肠溃疡、胃癌相关,直至被确定为胃癌的I类生物学致癌因素,就此幽门螺旋杆菌成为胃部疾病的“众矢之的”。2012年,中国《第四次幽门螺杆菌感染处理共识报告》仅强烈推荐消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤的患者,根除幽门螺杆菌,而对慢性胃炎伴消化不良症状、慢性胃炎伴胃黏膜萎缩或糜烂等11种疾病或状况,为推荐根除幽门螺杆菌。2014年,日本《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识》推荐,“除非有抗衡因素,否则所有Hp感染者都应该接受根除治疗”。该观点目前尚未得到国内学者一致认同,2015年11月在上海举行的Hp京都共识研讨会上,国内学者对该问题的表决结果是,完全同意占35.7%,同意但有小保留意见占33.3%,两项合计同意率为69%,未达成共识(>80%才属于达成共识)。
浅谈幽门螺杆菌的“前世”
研究发现,Hp可能是人类迁移史中的标记物,1999年,德国人Achtman率先对Hp进行分型,发现早在很多年前Hp就已经存在于我们非洲祖先的消化道中了,经过漫长的迁徙和演变,这种细菌跟随人类遍布世界各地,2007年他在Nature上发表了系列研究的成果。人类微生物群系研究的先驱之一,Martin J. Blaser教授在1996年提出Hp可能在很久之前就存在于人类机体中,他认为身体内菌落组成的改变是造成一些人类疾病的原因,Hp可能是一个"指示生物" ,它发出提醒,告诉人们肠道菌群发生了改变。随着分子生物学检测技术的进步,研究发现幽门螺杆菌,是胃微生物群的一员,胃内存在100多种细菌构成的细菌群落,Hp与其他菌属互相影响,保持着胃内生态平衡,并可能在疾病进展中起重要作用。
探究幽门螺杆菌的“今生”
世界人口中近一半感染Hp,发展中国家的Hp感染率较高,达到近80%,目前人们已将Hp感染视为胃炎、消化性溃疡及胃癌的病因之一,但Hp感染后仅有10%~20%发生消化性溃疡,1%~2%发生胃癌,小于1%感染Hp患者发生胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤。实际上,在印度、泰国、孟加拉国、巴基斯坦等国家,Hp的感染率非常高,但这些国家的胃癌发病率却很低。(可以具体补充印度、哥伦比亚研究结果)。12项病例对照研究的系统回顾分析显示:Hp是胃癌的必要但非充分致病因素。对1526名日本患者进行为期7.8年的随访研究显示,在Hp感染者中,仅有2.9%罹患胃癌,Hp与胃癌不存在直接因果关系。因此,Hp只是胃癌发生的帮凶之一,胃癌是多种因素作用的结果。此外,有研究显示,胃癌发病率下降先于Hp下降,这提示,胃癌发病率的下降与饮食的变化(即1930年后冰箱的应用、新鲜水果和蔬菜的获得)有很大关系。2016一项日本研究指出,在青少年人群中根除Hp作为胃癌的一级预防。实际上,日本青少年的Hp感染率在逐年下降,目前仅为5.2%,而15岁以下青少年人口占日本总人口的12.8%,最后需要根除的人群仅占总人口的0.6656%。我国胃癌发病率一直处于较高水平,是饮食、宿主等多种因素共同作用的结果,Hp可能只是众多帮凶之一。香港中文大学研究者发现,发现胃微生物组成的改变与胃癌发生相关,肠上皮化生和胃癌的黏膜菌群明显失衡,且比起幽门螺杆菌阳性样本,阴性样本中胃部微生物相互作用更强烈。另一项香港大学玛丽医院研究团队对香港数据库的分析后,发现根除Hp治疗后,长期使用质子泵抑制剂的患者有胃癌高风险,这也提示胃内菌群的变化与胃癌直接的复杂关系。
不同角度看幽门螺杆菌
越来越多的研究显示,Hp对人体可能存在的保护作用,并且一些研究也反映了根除后会出现的一些问题,包括:Hp实际上是一种与人体共生的有益细菌,被根除后会破坏肠道菌群生态平衡;在发展中国家,携带Hp的孩子更不容易患上过敏;儿童时期,携带Hp可以降低哮喘的发病风险;携带Hp可以降低湿疹的发生率;当Hp从人体的胃中消失后,人们更容易患上胃食管反流病及其并发症(调查显示,当Hp被根除及胃癌发病率下降同时,食管腺癌的发病率在几十年后开始上升),比如巴雷特食管和食管腺癌,也更容易体重增加等。此外,2013年的一项研究显示,根除Hp带来多种不良后果:50%以上的患者在根除中会出现不良反应;20%作用的概率会根除失败;根除后肠道菌群的变化可能带来长期的健康影响;使用抗生素会增加耐药性细菌产生的风险。
我国Hp耐药率越来越高,地区间胃癌发生率差异很大、病因复杂且不尽相同,Hp根除后再感染率高,因此对自然人群中Hp感染是否需要进行干预,一定要综合权衡利弊。从某个角度来看,或许能将幽门螺杆菌的治疗从消灭转为预防上——即维护正常的消化道菌群、找出低致病性甚至无致病性的幽门螺杆菌菌株作为疫苗、保持健康的饮食和生活方式以防止胃黏膜受损,也许才是更理想的治疗方式。
功能性胃肠病的系统医学思考
中日友好医院消化科姚树坤、魏薇
功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorders, FGIDs)又称为肠-脑互动异常(disorders of gut-brain interaction),罗马IV中将其定义为一组根据胃肠道症状分类的疾病,其发病因素包括:动力紊乱、内脏高敏感、黏膜和免疫功能改变、肠道菌群改变、中枢神经系统处理功能异常。系统医学把人作为一个复杂的自组织、自调节、自稳定的生物系统(整体),强调整体、要素(器官)与环境之间相互联系、相互影响与动态变化,神经-内分泌-免疫调控与器官系统稳态模型构成了系统医学的理论基础,系统医学重视生物-心理-社会综合医学模式。
系统医学的思维对于认识FGIDs至关重要。在生理学层面需关注肠道动力异常、感觉异常、黏膜炎症及免疫异常、菌群失调,同时需关注早年的生活事件、近期的应激等心理因素与社会环境在疾病发生发展中的作用。应该在观念中摒弃“纯功能病”这一概念,FGIDs并非没有器质性改变,只是用常规检查方法难以发现器质性改变,如果没有微结构的改变、代谢过程的变化,就不会出现功能的异常。例如:在肠易激综合征(irritablebowel syndrome,IBS)患者中发现,透射电镜下空肠黏膜顶端连接复合体结构异常、细胞间隙增大,为肠屏障受损提供了证据;在功能性消化不良患者中亦存在由十二指肠酸暴露增加导致的肠屏障受损、肠道通透性增加和黏膜低度炎症。此外,饮食对FGIDs也有重要影响,在关于IBS的研究中已有证据显示,低FODMAP(fermentable oligosaccharides可发酵寡糖, disaccharides双糖, monosaccharides单糖, and polyols多元醇)饮食可以调节肠道菌群和代谢产物,改善患者症状。肠道菌群及其代谢产物在FGIDs中的重要作用已被认识,肠道菌群通过内分泌(下丘脑-垂体-肾上腺轴)、免疫(细胞因子)、神经(自主神经系统和肠神经系统)途径,构成微生物-肠-脑轴,这一理念对FGIDs发病机制做出了更为完整的解释。在发病机制基础上,FGIDs除药物治疗外,也需要予以饮食结构调整、微生态制剂、免疫调节、心理调节等治疗。
在对FGIDs进行鉴别诊断时,同样需要系统医学思维。首先需考虑消化系统其他器官疾病,所谓的“胃肠道症状”(如腹痛、腹胀、腹泻)背后病因可能是肝胆胰疾病,例如脂肪性肝病常表现为腹胀、腹痛等非特异表现,因起病隐匿,肝脏代偿功能强大,肝脏出现形态结构变化时肝功能指标亦可能在正常范围,易误诊为FGIDs。其次,要与其他系统疾病的消化系统表现进行鉴别,尤其是内分泌代谢疾病及神经系统疾病,例如甲状腺功能亢进/减退,糖尿病引起自主神经病变导致的消化系统症状,帕金森病的非运动症状如便秘、焦虑抑郁情绪。在诊断FGIDs前应尽可能除外以上易被忽略的器质性病因。
综上所述,系统医学的思维指导我们从三个维度去认识疾病,即形态结构、功能状态和物质代谢,结构是功能的基础,物质代谢是本质,功能异常引起症状。对于FGIDs,既要认识其在消化系统功能方面的变化,也应意识到其存在的微观结构改变及背后的物质代谢变化。
溃疡性结肠炎的心身问题
北京大学第一医院消化内科 吴婷 王化虹
溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis,UC)是一种病因尚未完全明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病,临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状,发病高峰年龄为30-40岁,我国为20-49岁,男女发病率无明显差异。现有统计资料显示全球UC发病率仍呈不断上升趋势。
Willks和Moxon最早在1887年对溃疡性结肠炎进行了描述,1903年由Willks及Boas最终将其命名为溃疡性结肠炎。近来研究认为,UC是具有遗传易感性的个体对肠道菌群产生过度免疫反应所致。近几十年来,研究技术的更新发展使得肠道菌群的研究不断推进,其在炎症性肠病发生、发展中的作用也日渐受到重视。研究发现,肠道菌群不仅影响营养物质代谢、免疫调节等,甚至可能通过肠-脑轴调节大脑的功能及行为,同时大脑产生的信号也能够影响肠道微生物的组成。大脑与肠道可通过自主神经系统和室周器官进行信息传递,而肠道菌群可能是连接肠道与大脑的重要中介。随着对UC的深入研究和了解发现,UC患者常合并心境障碍,常见的是抑郁和焦虑状态。近期研究发现,相比于抑郁症状的UC患者,焦虑状态常提示UC预后不佳。而脑-肠轴的发现一定程度上解释了UC患者发生焦虑、抑郁等心境障碍的概率高于健康人群,同时也在一定程度上佐证了心理应激能促使UC复发或加重。Gracie DJ等人发现,基线焦虑评分正常的活动期UC患者产生焦虑的风险增加5倍,而基线焦虑评分异常的静止期UC患者复发或需要进一步治疗的风险增加1倍。心理应激可诱导UC患者血清和肠道黏膜中TNF-α、IL-6等促炎因子的产生,从而加重炎症损伤及溃疡形成,而心理咨询、抗抑郁治疗被证实可减少UC复发、维持缓解。对于UC患者,究竟是抑郁、焦虑等情绪障碍促进了UC的发生、发展,还是疾病本身导致了患者心境障碍,目前尚无统一定论。近期加拿大的一项研究发现,有抑郁病史的患者发生UC的风险增加,而采用抗抑郁治疗则可降低其发病风险。有关UC与心境障碍的相互关系及作用机制亟待更多、更深入的研究。
早在20世纪30年代,美国心理学家Alexander已提出溃疡性结肠炎是一种心身疾病。随着人们对UC发病机制的不断探索和研究,目前已经证实UC疾病活动与心境障碍之间存在双向作用。活动期UC患者具有发生潜在可治愈心境障碍的风险,故在药物治疗的同时早期识别、监测并辅以心理干预非常重要,有助于降低住院率和手术率、减少并发症从而改善患者预后。因此,临床工作者在UC患者的诊治过程中应重视患者的心理健康。
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