RET基因融合是重要的NSCLC罕见驱动基因变异类型之一，虽然发生率仅占NSCLC患者的1-2%左右[1]，但由于NSCLC患者总体基数大，所以针对于RET基因融合NSCLC患者的精准治疗具有较大的临床需求和研究价值。程教授介绍，在临床中，化疗和多靶点激酶抑制剂曾是RET基因融合患者在临床最常应用的治疗药物，但一线化疗中位生存期（mPFS）为 5.2~9.2个月，二线化疗mPFS 仅为2.8~4.9个月[3]；而多靶点激酶抑制剂（如卡博替尼、舒尼替尼、索拉非尼和凡德他尼）对RET的靶向性低，不仅疗效有限还会因脱靶导致严重毒性；除此以外，免疫检查点抑制剂治疗RET改变患者的获益也差强人意。

因此，一直以来缺少RET特异性靶向药物是临床治疗过程中的痛点和难点，直到2020年才出现转机。随着特异性RET抑制剂塞普替尼和普拉替尼的问世，给RET融合NSCLC患者带来希望的曙光。塞普替尼和普拉替尼于2020年相继获得FDA批准上市，彻底打破了RET融合NSCLC无精准靶向药物的困境。

全球首个获批的高选择性RET抑制剂

连续四年数据不断迭代

LIBRETTO-001研究是首个公布结果的特异性RET抑制剂临床研究。在2018年ASCO年会上，第一次公布了塞普替尼治疗RET基因改变实体瘤1期研究的初步安全性和疗效数据。研究显示，38例NSCLC患者的客观缓解率（ORR）达到77%，显示出了强劲的抗肿瘤活性[4]。同年9月被FDA授予突破性疗法认定，用于治疗携带RET基因变异的NSCLC和甲状腺髓样癌（MTC）。

2020年ASCO会议上，该研究更新报告了105例经治和39例初治RET融合NSCLC患者的研究结果，并在2020年8月发表于《新英格兰医学杂志》，结果显示，105例既往接受过含铂化疗的RET融合NSCLC患者的ORR为64％，mPFS为16.5个月，中位缓解率（mDoR）为17.5个月，mDOR超过6个月的患者比例为81%。39例初治患者的ORR为85％，mDoR超过6个月的患者比例为90%[5]。基于该研究结果，FDA于2020年5月8日加速批准上市，用于治疗RET融合阳性的NSCLC和甲状腺癌，以及RET突变MTC，成为全球首个获批的高选择性RET抑制剂。

2022年9月《临床肿瘤学杂志》再次发表了该研究更大样本量的更新数据，247例铂类经治患者的ORR为 61%，mPFS为24.9个月，mDoR为28.6个月；69例初治患者的ORR 为84%，mPFS为22.0个月，mDoR为20.2个月[6]。

数据亮点

患者持续获益和高效的脑转移控制率

在LIBRETTO-001试验中，如果根据研究者（INV）评估患者有持续获益并经申办方批准，允许患者在病情进展（PD）后继续使用塞普替尼。今年的ESMO会议上，LIBRETTO-001研究公布了PD后继续使用塞普替尼治疗NSCLC患者中安全性和有效性的事后探索性分析数据，结果显示，在INV评估为进展的169例RET融合NSCLC患者中，120例（71%）在PD后继续使用塞普替尼（包括86例铂类经治和22例初治）。PD前和PD后的中位治疗持续时间分别为10.9个月和5.0个月。在PD后6个月和9个月，仍有45%和34.3%的患者接受治疗；在120例PD后患者中，40例（33%）接受了局部治疗，其中36例接受了放疗（12例接受了脑部放疗）[7]。这40例患者在PD后治疗的中位时间为5.4个月，安全性与总体人群基本一致。这项更新的数据提示，RET融合NSCLC患者在PD后似乎可从继续使用塞普替尼治疗中获得持续的临床获益。程颖教授表示，虽然仅为探索性的事后分析，但对于临床医生进行治疗决策有一定的借鉴意义，未来仍需要进一步的数据分析给临床选择提供更多的循证医学依据。

另外，塞普替尼在临床前模型中就显示良好的血脑屏障穿透能力，在已经发表的LIBRETTO-001研究的脑转移人群数据中，80例患者在基线时有脑转移，其中56%接受≥1个疗程的颅内放射治疗（14%全脑放射治疗，45%立体定向放射治疗）。22例基线有可测量颅内病灶的患者中，颅内ORR为82%，23%的患者获得CR，59%获得PR，18%为SD。其中，既往未接受中枢神经系统放疗的患者（n=14）ORR为86%，29%达到CR，57%为PR，14%为SD；既接受过中枢神经系统放疗的患者ORR为75%，CR达13%，PR为63%，SD为25%。所有80例患者的中位颅内PFS为13.7个月[8]。

LIBRETTO-001的最新数据显示，在106例基线时脑转移患者中，中位随访时间为22.1个月，中位颅内PFS为19.4个月。在基线有可测量颅内病灶的患者中（n=26），颅内ORR为85%，CR为27%。无论患者之前是否接受过全身治疗或放疗，均观察到客观反应。此外，在22例有可测量的CNS转移的应答者中，中位DOR为9.4个月[6]。

LIBRETTO-321研究中纳入了5例基线有可测量脑转移病灶的患者，其中4例达到了CR或PR，显示塞普替尼具有高效的脑转移控制效果[8]。上述研究数据提示塞普替尼可以作为RET融合阳性NSCLC脑转移患者治疗的新选择，也为临床治疗脑转移患者时选择用药增添了信心，期待塞普替尼尽早纳入医保目录，增加中国RET融合阳性患者的药物可及性，造福更多患者。

中国数据与全球数据高度保持一致

LIBRETTO-321研究是在中国晚期RET变异实体瘤患者中开展的开放标签、多中心2期研究，共入组77例患者，其中47例为RET融合NSCLC，吉林省肿瘤医院作为CO-PI单位在2020年3月成功入组了首例患者。程颖教授高兴的指出，研究结果显示中国人群的数据与全球数据相似，队列1中26例NSCLC患者经中心实验室确认为RET融合阳性，纳入主要分析集（PAS）。研究结果显示，在中位随访9.7个月时IRC评估的ORR为69.2%，其中初治和经治患者的ORR分别为87.5%和61.1%，中位DoR未达到，94.4%的患者仍在持续缓解中，中位PFS和OS均未达到；所有NSCLC患者（n=47）的ORR为66.0%，初治和经治患者的ORR分别为90.9%和58.3%；常见的≥3级治疗相关AE为高血压、AST升高和ALT升高[8]。

程颖教授总结道：总体来看，塞普替尼在中国晚期RET融合阳性NSCLC患者中具有优异的抗肿瘤活性，并且耐受性良好，这与先前报道的LIBRETTO-001研究结果一致。基于塞普替尼在全球LIBRETTO-001研究和中国LIBRETTO-321研究中的优异表现，2022年9月30日NMPA批准其上市，用于治疗RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者，为中国第一个获得一线NSCLC适应症的高选择性RET抑制剂，将进一步增加RET抑制剂在我国的临床可及性，也为临床医生和患者在制定治疗决策时带来了更多的治疗选择，也将给中国患者带来更多的生存获益。

在临床实际应用过程中，准确筛选出RET融合的NSCLC患者是开展精准治疗的重要前提，因为RET抑制剂在我国刚上市不久，开展RET检测的起步较晚，存在缺乏统一规范标准、检测项目未纳入医保、临床医生缺乏检测意识、很多医疗机构因缺少仪器设备和技术人员无法独立开展等问题；此外，由于药物价格昂贵且未纳入医保目录，一定程度上限制了其在临床应用的普及性，需要推动更多的RET抑制剂进入临床。除药物可及性以外，RET抑制剂的耐药也是目前困扰临床的棘手难题，常见的耐药机制包括RET G810突变、MET扩增、KRAS扩增等，目前还缺乏有效的克服耐药对策。