进展&亮点 | 董丹凤教授:晚期乳腺癌治疗“乘风破浪”,新进展为患者“纾忧解困”
虽然早期乳腺癌五年生存率数据较其他肿瘤让人略感欣慰,但晚期乳腺癌仍然是肿瘤治疗的难点。目前,乳腺癌的治疗已经进入到精准治疗的时代,不同分子分型的治疗策略发生了较大的改变。本期《医师报》特别邀请到西安交通大学第一附属医院肿瘤内科董丹凤教授与我们共同回顾乳腺癌临床药物治疗的发展。
01开疆扩土,CDK4/6抑制剂成为乳腺癌治疗新曙光
CDK4/6抑制剂作为晚期的激素受体阳性乳腺癌的一线标准治疗药物[1],目前除可作为晚期乳腺癌患者内分泌治疗的一线及二线推荐用药外,也逐渐进入早期乳腺癌患者的辅助治疗领域。
关于CDK4/6抑制剂在辅助治疗中的疗效结果,既往的MonarchE研究的4年随访结果显示,阿贝西利联合内分泌治疗显著改善了激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性、淋巴结阳性(淋巴结≥4个)、高危早期乳腺癌患者的侵袭性无病生存期(IDFS),且安全性可接受[2](图1)。
在2023年ASCO年会上,瑞博西利联合内分泌治疗在早期中高危乳腺癌的辅助治疗(NATALEE研究)中也取得了阳性的中期结果。NATALEE研究的中期分析结果显示,瑞博西利可降低HR+/HER2-早期乳腺癌(EBC)患者25.2%的复发风险[3]。两项研究均证实CDK4/6抑制剂在EBC治疗中的患者获益,随着相关研究的继续开展,CDK4/6抑制剂在乳腺癌的辅助治疗方面也获得了越来越多临床专家的认可。
图1 MonarchE研究的两组药物治疗侵袭性无病生存期比较结果
在晚期乳腺癌的治疗方面,既往关于激素受体阳性的晚期乳腺癌一线治疗的内分泌研究中大多排除了存在内脏危象的患者,对于症状性内脏转移和存在内脏危象的晚期乳腺癌患者,目前临床上仍以化疗为主。但去年的RIGHT Choice研究为这部分晚期乳腺癌患者提供了新的治疗方案选择:CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。在RIGHT Choice研究中位24.1个月的随访结果中,瑞博西利组患者的中位无进展生存期(PFS)相较于化疗组出现显著延长,大多数亚组患者也倾向于瑞博西利组的PFS获益[4](图2)。
图2 RIGHT Choice研究的两组药物治疗PFS中期比较结果
对于应用CDK4/6抑制剂治疗后出现疾病进展的晚期乳腺癌患者,目前并不推荐原CDK4/6抑制剂的跨线治疗,主要还是根据患者既往内分泌治疗敏感性、基因检测结果、Her2表达状态等选择后续的治疗方案,如果内分泌治疗既往控制时间长,可以继续考虑换用CDK4/6抑制剂或采用别的靶向药如MTOR抑制剂、HDAC抑制剂、口服SERD等,有BRCA突变的可以考虑PARP酶抑制剂,HER2低表达的可以选择DS8201等药物,也可以考虑如戈沙妥珠单抗之类的新型ADC药物。
02HER2乳腺癌患者治疗领域推陈出新
在分子分型检测的HER2阴性乳腺癌患者中,有一类表达较为特殊的患者称为“HER2低表达患者”,这一定义的出现使得乳腺癌HER2基因“非阳即阴的二元分型”就此打破。HER2低表达人群在乳腺癌总体患者中的占比超过半数,既往的抗HER2药物往往对HER2低表达患者无效,既往HER2低表达人群的治疗方式主要是根据HR状态分别按照HR阳性和三阴性乳腺癌进行治疗。
伴随DESTINY-Breast04 Ⅲ期结果的公布,乳腺癌抗HER2治疗的“三元化”格局由此开启。DESTINY-Breast04研究(简称DB04研究)是首个针对HER2低表达(IHC 1+、2+/ISH–)人群进行的Ⅲ期临床试验,结果证实:DS8201在HER2低表达乳腺癌患者人群中的疗效得到确认:DS8201提高患者mPFS近3倍,此外该药物为患者总生存方面带来的益处也十分显著[5](图3)。
图3 DESTINY-Breast04研究的两组药物治疗在所有患者中的PFS和OS比较结果
早期HER2阳性乳腺癌患者的治疗方案没有太大改变,对于晚期HER2阳性乳腺癌患者,“曲帕双靶”仍作为一线治疗的标准方案。近年来,国产吡咯替尼在“吡咯替尼+曲妥珠单抗+化疗”三联方案研究中也取得了不错的PFS疗效,或为晚期患者的一线治疗提供更多选择[6]。
二线治疗方面,DS8201无疑是HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的优选药物,此外T-DM1、吡咯替尼+卡培他滨、曲妥珠单抗+吡咯替尼+化疗等方案均可为HER2阳性乳腺癌患者带来较大的生存获益。
03三阴性乳腺癌的治疗困境或将破除
三阴性乳腺癌作为乳腺癌治疗领域的核心难题,是一种严重侵袭和高度增殖的亚型,在年轻女性群体中占比更高,预后很差,化疗仍然是早期和晚期三阴性乳腺癌患者的主要治疗手段。
近年来,免疫疗法已在三阴性乳腺癌领域取得了阶段性突破,其中免疫联合化疗方案在三阴性乳腺癌治疗中尤为重要。目前国际批准的三阴性乳腺癌免疫联合治疗方案有基于KEYNOTE-522研究提出的帕博利珠单抗联合化疗方案。在最新的三阴性乳腺癌免疫联合化疗研究TORCHLIGHT中也观察到特瑞普利单抗联合紫杉醇在中国晚期三阴性乳腺癌PD-L1阳性患者人群中取得了不错的生存获益,这提示在三阴性乳腺癌的一线治疗中可以推荐更多的患者应用免疫抑制剂治疗[7](图4)。
对于二线及以上人群的治疗,戈沙妥珠单抗是目前晚期三阴性乳腺癌患者治疗的优选药物。
图4 TORCHLIGHT研究中BICR评估的两组治疗方案PD-L1阳性人群的PFS比较
04董丹凤教授总结:
近年来,乳腺癌治疗方法已发生极大变化,精准治疗正在成为乳腺癌的治疗新趋势。未来我们应从患者获益的角度出发,加速推进新药联合的临床研究,包括CDK4/6抑制剂的更新换代和免疫检查抑制剂与新型ADC药物的联合等,为更多晚期乳腺癌患者带来更长的生存获益和更好的生活质量。
专家简介
董丹凤 教授
西安交通大学第一附属医院
肿瘤内科 副主任医师 博士生导师
北京健康促进会乳腺癌防治专委会常务委员
中国研究型医院学会肿瘤专业委员会委员
陕西省抗癌协会青委会常委
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会常委
陕西省抗癌协会生物治疗专业委员会青委会副主任委员
西安医学会肿瘤学分会青委会常委
主持国家自然科学基金1项,省部级科研基金3项,
校级、院级科研基金5项,
以第一作者或通讯作者发表SCI收录论文7篇,
核心期刊收录论文10余篇,参编医学专著2部
参考文献:(滑动查看)
[1] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 乳腺癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中国合理用药探索,2022,19(10):1-26.
[2] Harbeck N, Rastogi P, Martin M, et al. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: updated efficacy and Ki-67 analysis from the monarchE study. Ann Oncol. 2021;32(12):1571-1581.
[3]https://korea.postsen.com/world/167401/Novartis-anticancer-drug-Kisqali-lowers-the-risk-of-early-breast-cancer-recurrence-by-25-.html
[4] Yen-Shen Lu, Eznal Izwadi Bin Mohd Mahidin, Hamdy Azim, et al. Primary results from the randomized Phase II RIGHT Choice trial of premenopausal patients with aggressive HR+/HER2 advanced breast cancer treated with Ribociclib + endocrine therapy vs physician’s choice combination chemotherapy. 2022 SABCS abstract GS1-10.
[5] Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20.
[6] Swain SM, Miles D, Kim SB, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21(4):519-530.
[7] Zefei Jiang, Quchang Ouyang, Tao Sun, et al. TORCHLIGHT: a randomized, double-blind, phase III trial of toripalimab versus placebo in combination with nab-paclitaxel (nab-P) in patients with metastatic or recurrent triple-negative breast cancer (TNBC). 2023 ASCO Abstract LBA1013.
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