近年来，肿瘤免疫治疗因其在晚期肿瘤患者中的显著疗效而倍受瞩目和推崇，2013年被《Science》杂志评为年度十大科技突破之首，标志着肿瘤免疫治疗进入了新时代，目前最受关注的肿瘤免疫治疗为免疫检查点抑制剂（ICPi）。ICPi目前主要针对的靶点包括CTLA-4、PD-1及其配体PD-L1等。

药物治疗长久以来被视为“双刃剑”，随着越来越多ICPi在临床上推广，发现其不良反应越来越多。目前CTAL-4、PD-1及PD-L1等抑制剂在多瘤种中全面开展临床试验，部分抑制剂已在黑色素瘤、肺癌、肾癌及膀胱癌等疾病中获FDA及EMA批准应用于临床。 

不同瘤种ICPi irAE各具特点

虽然免疫治疗可通过增加免疫系统功能产生确切疗效，然而因免疫检查点阻断导致的炎症副作用不容忽视，通过靶向CTLA-4和PD-1及其配体PD-L1的ICPi使用，常见的毒副反应包括输注反应和免疫相关不良事件逐渐显露。

由于增加的免疫活性或过度的免疫激活，T细胞组织浸润而导致独特的毒性反应，这一副作用又称为免疫相关不良反应（irAE）。irAE整体发生率明显低于化疗，耐受性良好，严重不良反应的整体发生率为7%~23%。

通过大量临床试验结合其在不同瘤种的临床试验数据，分析其不良反应发生率。

研究发现Ipilimumab的irAE整体发生率为31%~86%，严重不良反应发生率为2%~22%，其中乏力（9%~28%），皮肤反应（43%~45%），消化道反应（8%~54%），肝脏毒性（2%~7%），内分泌毒性（0~17%），其他不良反应（1%~6%），在CTLA-4抑制剂中皮疹、肠炎及垂体炎的不良反应发生率高于PD-1抑制剂。

Pembrolizumab为第一个被FDA批准应用于治疗黑色素瘤的PD-1抑制剂，研究发现其irAE整体发生率为60%~81%，严重不良反应发生率为10%~21%，其中乏力（13%~22%），皮肤反应（32%~37%），消化道反应（4%~20%），肝脏毒性（1%~10%），内分泌毒性（1%~10%），其他不良反应（1%~12%）。

报道称Nivolumab的irAE整体发生率为57%~83%，严重不良反应发生率为7%~21%，其中乏力（12%~35%），皮肤反应（33%~36%），消化道反应（3%~16%），肝脏毒性（1%~4%），内分泌毒性（0~9%），其他不良反应（1%~12%），在PD-1抑制剂中白癜风、肺炎、甲减、和关节痛等不良反应发生率高于CTLA-4抑制剂。

irAE发生时间也不同。通常，皮肤反应2~3周出现，胃肠道反应通常5周出现，肝脏和内分泌毒性6~7周出现。

不同瘤种不良反应发生率不同：与肺癌相比，黑色素瘤消化道和皮肤反应发生率高，肺炎发生率低；与肾癌相比，黑色素瘤关节炎和肌痛发生率高，肺炎和呼吸困难发生率低。 

irAE机制研究正在开展

irAE皮疹常呈网状，伴斑丘疹、红斑及水肿，其引起皮肤反应主要由于T细胞对自身抗原识别后导致免疫系统激活，Melan-A-CD8+T细胞浸润至真皮层导致。irAE的白癜风主要是由于激活黑色素瘤相关抗原特异性T细胞和Melan-A-CD8+T细胞，在组织学上白癜风的皮疹呈多形核细胞和沉积的抗体。

而irAE消化道反应，许多学者提出：（1）由于治疗过程中肠道菌群的抗体滴度增加或减少；（2）治疗过程中T细胞胃黏膜浸润；（3）钙卫蛋白增加；（4）Foxp3+调节性T细胞耗竭；（5）沙门氏菌；（6）肠炎可能为IL-17介导的炎症反应。

内分泌系统不良反应可能由抗促甲状腺素和抗催乳素抗体介导，发生垂体2型超敏反应等，其导致的肝炎常表现为急性肝炎，肝细胞损伤，小叶性坏死区及静脉周围浸润内皮炎，胆管炎常表现为小胆管单核细胞增生和轻度混合门脉炎症。

注意用药细节 减少 ICPi irAE

目前关于ICPi不良反应的评价标准，大部分国内外学者均参照美国国立癌症研究所制定的《常见不良反应事件评价标准》。

我国ICPi虽尚未得到认证批准，但其应用于临床势在必行，ESMO已就ICPi的irAE相关问题已达成共识，2017年CSCO大会上，笔者在免疫治疗专场与有关专家进行了讨论，现国内专家也已就ICPi的irAE的发生及处理初步达成共识。

ICPi的irAE不同于化疗和靶向治疗药物，其主要是免疫系统激活导致独特的不良反应，针对irAE国外免疫治疗安全性管理指南中提出了预防、评估、检查、治疗和检测5项管理原则。指南指出轻度irAE可继续观察评估，中度irAE应暂停ICPi治疗，如症状持续超过1周，选择给予糖皮质激素治疗，重度irAE则应终止ICPi治疗并给予大量糖皮质激素，如静脉糖皮质激素治疗无效，应给予替代免疫抑制剂治疗。

以Ipilimumab为例，其引起的皮肤反应，主要给予外用糖皮质激素及止痒药物处理（如倍他米松、聚多卡醇），如有必要可应用全身糖皮质激素治疗（如泼尼松）；其引起的肠炎或腹泻，给予全身性糖皮质激素，如有必要可给予英夫利昔单抗；内分泌系统不良反应，应给予全身性糖皮质激素治疗（地塞米松），必要时可行激素替代治疗；肝功能损伤（如肝炎），可给予全身性糖皮质激素治疗，较易纠正。

大部分irAE是可逆的，大体在1~6个月内发生，其中胃肠道反应和肝脏毒性缓解较快，内分泌毒性缓解时间较长。

尽管ICPi具有良好的耐受性, 但仍会产生严重或不可逆的irAE，掌握irAE的治疗及预防对于恶性肿瘤的治疗具有重要意义。

由于这类药物未来将于国内上市，因此做到未雨绸缪尤为重要。更好地了解免疫治疗药物作用机制和它们与免疫系统、正常组织间的相互作用，有助于减少不良反应的发生。未来在生物学及药物基因组学方面的研究应确定患者的免疫状况（免疫多态性和人类白细胞抗原）是否易引起irAE，我们可提前采取措施终止治疗。

虽然大多数不良反应可以得到有效处理，但严重甚至危及生命的不良反应仍是临床需防范的首要问题。要充分意识到irAE的多样性和严重性，注意用药细节，开展更严格的临床试验来阐明药物获益及其不良反应的机制，使这类药物能更好的发挥作用，为患者带来更多临床获益。