虽然近年胃癌治疗取得显著进步，但患者5年生存率仍低于25％，预后很差。基于生物标志物的早期诊断在治疗决策、疗效及预后评估中起重要作用。

一碳代谢途径是参与叶酸代谢和DNA合成一个中心通路，其酶促反应涉及亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、蛋氨酸合酶还原酶（MTRR）和蛋氨酸合成酶（MTR）和胸苷酸合成酶（TS）。研究证明一碳代谢途径相关基因的功能多态性与胃癌等多种癌症相关。

南京医科大学附属南京医院陈锦飞教授和香港中文大学何明亮教授主持的一项大型综合研究表明，MTRR 66A>G和MTHFR 1298A>C基因多态性可能是胃癌患者有用的预后标志物。（Oncotarget. 2015 年3月25日在线版）

文献证明，一碳代谢途径相关基因多态性与胃癌发生有关，但这些基因间的相互作用及其对患者生存预后的影响仍模糊不清。该项研究调查这些基因的多态性及其相互作用对胃癌患者生存的影响，包括亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR 677C>T，1298A>C）、蛋氨酸合酶还原酶（MTRR 66A>G）、蛋氨酸合成酶（MTR 2756A>G）和胸苷酸合成酶（TS3'-UTR ins6 > del6，5'-UTR 2R>3R）基因多态性。研究纳入1998-2006年的919例胃癌患者，运用Kaplan-Meier曲线、Cox回归分析和对数秩检验的进行统计分析。

研究结果表明，MTHFR 1298CC基因型对胃癌患者有保护作用（HR=0.444）。MTRR 66 GA+GG基因型在总体情况下可降低死亡风险（HR=0.793），并在弥漫型分型、更深浸润深度（T2/T3/T4）、更多数量淋巴结转移（N1/N2/N3）、高级别TNM分期（Ⅱ/Ⅲ期）及5-Fu治疗的亚组分析中表现出明显的保护作用。然而当胃癌患者同时携带MTR 2756 GA+GG和MTRR 66 GA+GG基因型时（HR=1.063），保护作用却消失。虽然MTRR 66GA基因型与胃癌患者生存预后无相关性，但同时携带MTRR 66GA和MTR 2756AA基因型的患者死亡风险却显著降低（HR=0.773）。在MTHFR 1298 CA+CC与TS5-UTR 2R3R+3R3R基因型共同存在时（HR=0.536），患者生存率提高。

该研究首次在大量临床数据分析基础上，系统研究参与一碳代谢通路的4种基因（MTHFR、MTRR、MTR和MTR基因）的多态性与胃癌患者临床特征的综合相关性。

我们发现，MTRR 66A>G多态性在国人胃癌中有明显保护作用（图1）。关于MTHFR 1298A>C多态性，与携带AA基因型患者相比（中位生存65个月），携带CC纯合子基因型患者（中位生存81个月）死亡风险显著降低（HR=0.440），在隐性模型中得到了类似结果。至于MTHFR 677C>T及其他基因多态性（MTR 2756A>G、TS5'-UTR 2R>3R和3'-UTR6bp ins>del），未显示患者生存时间与其中任意的基因模型有明显关联。有趣的是，TS 5'UTR 2R3R+3R3R基因型能与MTHFR 1298 CA+CC多态性相互作用；单独未显示明显降低风险, 当共同存在时却降低胃癌患者死亡风险。与携带MTHFR 1298 CA+CC和TS 5-UTR 2R3R+3R3R基因型的患者相比，携带MTHFR 1298AA和TS 5-UTR 2R2R基因型的患者预后较差（图2）。

MTHFR 1298A>C和MTRR 66A>G多态性影响胃癌预后，提示其或为准确评估我国胃癌患者预后的分子标志物。对基因-基因相互作用后增强或抵消多态性效果的现象需进一步研究，以证实我们的结果。