目前,抗HER2治疗已广泛应用于HER2阳性乳腺癌术前新辅助治疗、术后辅助治疗及转移性患者的姑息治疗。
新辅助治疗阶段,曲妥珠单抗联合化疗用于新辅助治疗,能显著提高HER2阳性乳腺癌的完全缓解(pCR)率。而双靶向治疗是指联合应用不同作用机制的靶向药物,曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗组病理pCR率非常高。
辅助治疗阶段,双靶向治疗显得不尽如人意,APHINITY研究标准化疗+1年曲妥珠单抗±1年帕妥珠单抗,早期分期结果显示,联用帕妥珠单抗者,无浸润性肿瘤复发生存率(iDFS)高于单用曲妥珠单抗者(94.1%和93.2%)。而ALLTO研究,双靶向拉帕替尼联合曲妥珠单抗的治疗方案有优效趋势,未达到预设终点。就目前的证据来说,曲妥珠单抗加拉帕替尼双靶向治疗在辅助治疗中并无依据。
ExteNET研究提示,1年曲妥珠单抗标准治疗基础上序贯应用1年来那替尼,可为HER2阳性乳腺癌患者带来更多获益,为早期、标准曲妥珠辅助治疗后存在高危风险的患者提供了强化治疗新选择。曲妥珠单抗的治疗时长一直是大家关注的话题。本次SABCS大会上公布的SOLD研究结果显示,在联合化疗的基础上,辅助曲妥珠单抗9周治疗不劣于1年方案,但结果呈阴性。另外之前的HERA研究结果显示,延长治疗时间并未给患者带来更多生存获益。现有循证医学证据仍支持1年标准抗HER2治疗。
转移性乳腺癌中,目前建议抗HER2靶向治疗应贯穿整个治疗,多项研究显示曲妥珠单抗与多种化疗药有相加或协同作用,其中曲妥珠单抗与紫杉类联合可作为一线首选方案。而与帕妥珠单抗联用后,可显著提高PFS(18.5个月与12.4个月, P<0.001)与OS(37.6个月与没有达到,P= 0.0008),帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗、紫杉类治疗为国际首选一线治疗方案。抗体药物偶联物T-DM1是国际上目前曲妥珠单抗治疗失败后的二线首选治疗方案。
目前,尚缺乏预测抗HER2治疗疗效的有效生物学标志物,仍有相当一部分患者对治疗反应较差。本次大会上,ExteNET研究部分人群PIK3CA变异情况,结果提示PIK3CA可能是1年曲妥珠单抗治疗后序贯来那替尼疗效预测的生物标志物。另外也有研究提示某些类型的HER2突变也与抗HER2耐药有关。
除此之外,抗HER2耐药机制繁多复杂,涉及到了HER2及其下游传导通路、HSP90、端粒酶、VEGF抑制剂等等,亟需进一步研究。