未来随着研究结果的不断累积,肿瘤原发部位作为冰山浮出水面的一部分,其下的分子机制对肠癌靶向治疗的指导意义必将愈加清晰。
2016年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议的三大研究掀起了对左右半结肠癌区别的高度关注,使得我们再次思考不同部位结肠癌生物学特性的异同,以及由此导致的治疗决策的改变。
现有数据显示,左半结肠癌较右半结肠癌高发,然而前者发病率呈现下降趋势而后者呈上升趋势。右半结肠癌多见于女性,左半结肠癌则多见于男性, 左、右半结肠的胚胎来源和解剖结构均有所不同,右侧结肠源于中肠,而左侧结肠源于后肠,肠道微生物方面,右侧结肠的梭杆菌较多,并可能是导致右侧结肠癌预后差的原因之一。
大量研究表明,近端和远端的结直肠癌分子病理不同。原发于右侧结肠癌病理类型常见黏液腺癌,有高度的微卫星不稳定性、CpG甲基化和BRAF突变,突变事件丰富,CMS分型为1,3型;相比之下,原发于左侧结肠者则存在染色体不稳定和非整倍体现象,突变事件相对不丰富,CMS分型为2,4型。
对CALGB80405研究的回顾性研究显示,原发病灶的解剖部位不仅与药物治疗效果有关,亦与预后有联系,原发于右侧结肠(盲肠和升结肠)者预后较原发于左侧结肠(脾曲、降结肠、乙状结肠和直肠)者差。肿瘤原发部位在左半结肠的mCRC比原发在右半结肠患者生存期显著延长。原发于左半结肠者西妥昔单抗比贝伐珠单抗更优生存获益(36个月与31.4个月),原发于右半结肠者,贝伐珠单抗优于西妥昔单抗(24.2个月比16.7 个月)。
似乎,西妥昔单抗就排除在右半结肠首选之列了,但是,左右半结肠癌是异质性群体,各种分子事件在肠癌的发生发展中都起关键作用,部位虽然是个重要参考指标,但并不是唯一考量,所以尚不能认为右半结肠就不可使用EGFR单抗。
另外,贝伐珠单抗作用于肿瘤周围环境而非肿瘤增殖信号传导通路,基础研究认为,右半结肠表达VEGFR2较少,右半结肠能否真正从贝伐珠单抗的治疗中获益还需更多临床试验及基础理论验证。
因此,如果说左、右半结肠癌治疗中存在药物选择,那么选择更多体现在左半结肠,而似乎不是右半结肠。右半结肠更易发生突变,需进行更深入的分子检测,以及更多的研究来指导如何精准的对这些患者进行筛选和分层。