pCR是评估预后的重要指标

根据既往的临床研究，病理完全缓解（pCR）定义：（1）ypT0 ypN0：乳腺和腋窝都没有肿瘤浸润残存；（2） ypT0/is ypN0：乳腺和腋窝没有肿瘤浸润残存，但可以允许原位癌存在；（3）ypT0/is ：原发乳腺肿瘤部位没有残存肿瘤。

从CTNeoBC汇集分析中也可以得出结论：（1）pCR可以预测乳腺癌患者远期生存（EFS/OS) ；（2）pCR预测侵袭性乳腺癌患者的EFS/OS，尤其是对HER2阳性和三阴性乳腺癌患者，pCR的获益更加明确和显著；（3）把pCR定义为ypT0 ypN0 或 ypT0/is ypN0能更好预测长期预后。

联合治疗方案更优

在NOAH研究设计中发现，含有曲妥珠单抗治疗方案的pCR率要远高于没有接受曲妥珠单抗治疗的pCR率。近些年包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼等抗HER2药物，从不同机制阻断HER2的信号通路。从机制上来说，双靶向联合抗HER2药物会对HER2信号通路有更强的抑制。

在NeoALTTO、NS-ABP B-41、CHER-LOB、TRIO B07等研究中发现，曲妥珠单抗联合拉帕替尼较单纯曲妥珠单抗或拉帕替尼的pCR率有更明显的提高，但是这些患者能完成新辅助治疗的周期数的比例要远低于单纯接受曲妥珠单抗的患者；同时在NeoALTTO的数据中提示前者可以获得一个更高的pCR率，但在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）没有显著性差异。因此，现有数据不支持拉帕替尼在新辅助的临床使用。

在CLEOPATRA研究中发现，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗在PFS和OS均优于曲妥珠单抗单药，前者中位OS达到56.5个月；在NeoSphere研究中同样发现，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗较单纯曲妥珠单抗的pCR率有较明显的提高；在TRYPHAENA试验中，化疗联合双靶向治疗对于HER2阳性、激素受体阴性的患者，仍获得较高的pCR率。 基于这些研究，FDA批准第一个乳腺癌新辅助治疗方案：帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗。

治疗尚存三大挑战

对于减少或更改双靶向新辅助治疗中化疗方案的尝试 根据TRAIN-2 研究发现不含蒽环类化疗方案联合双靶向与含蒽环类化疗方案联合双靶向，其两者pCR率结果相似，因此建议在新辅助治疗中也可以选择不含蒽环类化疗方案去联合双靶向药物；在KRISTINE研究中发现，多西他赛+卡铂联合双靶向治疗较T-DM1联合帕妥珠单抗有较高的pCR率和保乳率，但后者仍有44%的pCR率和42%的保乳率，而且后者安全性更优。

对于HER2阳性和激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者是否可以免除化疗的尝试 ADAPT研究中发现，12周的T-DM1单药和12周的T-DM1联合内分泌治疗也可以考虑作为新辅助治疗方案的一种。

PIK-3CA突变、TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）、PAM50等生物标记物，是否能有效预测患者长期预后，尚需探索 而对于双靶向新辅助治疗HER2阳性乳腺癌未达到pCR的这部分患者，建议可以从化疗药物上或双靶向药物上着手，尝试不同的方案为患者带来更好的预后。

 （整理  李祥印）