每每谈及各个医学领域的年度研究进展，我们习惯于把目光投向欧美同道。但是这些大洋彼岸的进展，大多为新药研发研究，而且往往需要5年以上的时间跨度才能惠及国内患者。因此，在本篇年度进展中，我们愿意将聚光灯首先瞄准国内取得的进展。

2015年免疫治疗在淋巴瘤领域获得的系列突破，让我们有理由相信淋巴瘤领域的免疫治疗时代已经到来，未来淋巴瘤的治疗模式可能会因此发生改变，以细胞毒药物为基础的化疗将面临挑战，免疫治疗可能贯穿淋巴瘤的整个治疗过程。2016年CAR T细胞治疗将在淋巴系统恶性肿瘤领域更上一层楼。

免疫治疗

进入淋巴瘤治疗的主流行列

在国际上，新药研发依然是淋巴瘤领域的热点，针对Bcl-2、BCR通路、PI3K的抑制剂不断推陈出新，相应的临床试验数据陆续公布，各种新药组合的二联或者三联方案也给临床带来了不少惊喜，但是2015年最重要的进展应该属于免疫治疗，不仅在不同淋巴瘤亚型中陆续得到尝试，而且在某些关键问题上也有一定突破，应该说2015年免疫治疗已经进入淋巴瘤治疗的主流行列。

免疫检测点：肿瘤治疗的有效靶点

免疫检测点（PD1, CTLA-4）阻断是肿瘤细胞发生免疫逃逸的重要机制，已成为肿瘤治疗的有效靶点。迄今，至少有三种抗PD-1抗体已经在临床研究中证明其良好的疗效和安全性。

Nivolumab单抗   一种全人源化的抗PD-1抗体，一项针对23例复发难治（R/R ）cHL患者的Ⅰ期研究（CA209-039）显示其耐受性良好，总有效率（ORR）为87% 。2015ASH会议报道了最新随访结果：20例患者有效（14 PR，6 CR），15例用药后16周内缓解，5例后续接受自体造血干细胞移植（SCT）。没有接受SCT的患者中，7例缓解时间超过1年。1例患者达到CR后1年内复发，再次接受Nivolumab治疗仍获得CR。中位随访86周，10例患者长期缓解。

Pembrolizumab单抗  另一种全人源化的抗PD-1抗体，一项1b期研究评价了该药在Brentuximab Vedotin （BV）治疗失败后经典霍奇金淋巴瘤（cHL）中的作用。该研究入组31例cHL患者，68%的患者已接受至少4线方案治疗，71%移植后复发，100%对BV耐药或复发。该药10 mg/kg 每2周用药直至2年，或病情进展，或不能耐受。最常见的毒性包括甲状腺功能减低和胃肠道反应。ORR 65%，中位随访9.7月，中位疗效持续时间（DOR）尚未达到。

Ipilimumab单抗  抗PD-1抗体，美国东部肿瘤协作组（ECOG）的一项Ⅰ期研究探讨了Ipilimumab （IPI）联合BV在R/R HL中的作用。入组19例患者，4例曾接受BV治疗，8例移植后复发。BV每3周用药共16次，IPI每3周用药共4次。其中6例患者在剂量1组：BV 1.8 mg/kg，IPI 1 mg/kg；7例患者在剂量2组：BV 1.8 mg/kg，IPI 3 mg/kg。没有发生剂量限制性毒性，最常见不良事件包括腹泻、皮疹和外周神经毒性。4级不良事件为血小板减少。12例患者可评价疗效，ORR为67%（CR 42%）。

嵌合抗原受体T细胞:治愈淋巴瘤的新希望

CD19 CAR T细胞  淋巴瘤免疫治疗另一重要组成是嵌合抗原受体（CAR）T细胞。2015年是CAR T细胞治疗淋巴系统恶性肿瘤大放异彩的一年。不仅CD19 CAR T细胞在复发难治急、慢性淋巴细胞白血病继续获得更佳疗效及安全性，在其他惰性和侵袭性B细胞淋巴瘤的疗效和安全性也得到提升。此外，针对骨髓瘤和CD30+淋巴瘤的CAR T细胞治疗也获突破。

NY-ESO-1 CAR T 细胞及CD30 CAR T细胞  Rapoport 等报道了应用NY-ESO-1 CAR T 细胞治疗20例骨髓瘤患者的数据，16例有效，ORR80%。由于BV在CD30+淋巴瘤中取得巨大成功，提示CD30可以作为CAR T细胞治疗的一个理想靶点。来自贝勒医学院的初步研究入组9例患者（7例HL，2例ALCL），其中8例患者既往接受BV治疗后进展或复发。所有患者均未接受预处理化疗，未发生细胞输注相关不良事件及细胞因子释放综合征（CRS）。1例CR，1例PR，4例SD。该研究证实抗CD30 CAR T可能是未来CD30+淋巴瘤的一项有前景的治疗选择，研究者将进一步探讨抗CD30 CAR T治疗自体移植后高复发风险的患者，以降低复发率。

输注前去除体内淋巴细胞的预处理方案  关于CAR T细胞输注前去除体内淋巴细胞的预处理方案目前尚无确切结论，国际上多倾向于氟达拉滨（Flu）联合环磷酰胺（Cy）的方案。华盛顿大学的研究验证了该组合在促进CAR T细胞体内增殖及改善临床疗效方面的优异性。该研究入组28例R/R CD19+非霍奇金淋巴瘤患者，CAR T细胞体外培养后CD8+与CD4+细胞比例为1∶1。患者接受去除体内淋巴细胞化疗后48~96 h输注CAR T细胞。去除淋巴细胞方案为：Cy 60 mg/kg +/- Vp-16或Cy 60 mg/kg + Flu 25 mg/m2，Qd 3~5 d （Flu/Cy）。其中12例患者接受Cy为基础（无Flu）预处理方案，50%的患者观察到CAR T细胞体内扩增及临床疗效，其中1例CR（DLBCL），5例PR（FL 2, DLBCL 2, MCL 1）；16例患者接受Flu/Cy预处理方案，ORR为67%，其中5例CR（DLBCL 3, FL 2），3例PR（DLBCL）。Flu/Cy组的CAR T细胞体内峰值高于Cy组，且Flu/Cy组CAR T细胞存活时间较Cy组更长。

国研新药

质优价廉

有益国人

西达本胺  尽管在2014年底已经获得CFDA批准，但是国内研发的Ⅰ类新药、首个组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺，在2015年4月才正式应用于临床，迄今已经惠及数百例复发难治外周T细胞淋巴瘤患者。截止到2015年8月31日，有完整登记数据的患者有197例，客观缓解率35%，临床获益率达到61%，优于上市前的临床研究结果，无论是疗效还是安全性均不低于、甚至优于国外同类新药，而价格和慈善赠药方式让更多的国内患者能够有能力服用该药。目前该药正在进行联合二线和一线化疗方案的临床研究，评估其联合用药的模式、疗效及安全性，其结果拭目以待。

BGB-3111  国内研发的BGB-3111是一种选择性更高的新型BTK抑制剂，在澳大利亚进行的Ⅰ期临床研究数据证明，该药安全性好，3~4级不良反应仅为15%，且主要为可逆性中性粒细胞减少，无严重出血、腹泻及房颤等不良反应。

该药在患者的淋巴结和骨髓、外周血均有明显抑制BTK的作用，虽然为Ⅰ期临床研究，但是在全部剂量组，均证明该药对复发难治B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病有效率高，39例患者中有29例患者获得明显缓解。该药有望超越现有已获批的同类药物。如同西达本胺一样，上市后的价格对中国患者也更有利。