第55届美国血液学会（ASH）年会于12月7-10日在美国南部城市新奥尔良隆重召开。作者对本届大会上有关骨髓增生异常综合征（MDS）的研究进展做一简要介绍。

突变谱研究显预后价值

染色体异常和体细胞突变是MDS发病机制的重要因素。Hideki Makishima等应用第二代测序技术对707例MDS和MDS相关性疾病进行系统研究。在205例进行全外显子测序，包括低危MDS 78例、高危MDS 42例、MDS/骨髓增殖性疾病（MPN）48例和继发性急性髓系白血病（sAML） 37例。在另502例对全外显子测序分析得出的最常见60个基因进行深度第二代测序，包括低危MDS 192例、高危MDS 104例、MDS/MPN 111例和sAML 95例，并与原发性急性髓细胞白血病（pAML，201例）比较。研究累计发现199个基因的1117种体细胞突变。常见的88个突变基因在MDS+sAML患者突变388次（2.5/case）, 在MDS/MPN患者 128次（2.7/case），在pAML患者398次（2.0/case）。患者平均突变数量随着疾病进展而增加，低危组为2.2次，高危组为2.8次，sAML组为3.4次。最常见30个基因突变在70% MDS患者至少出现1次，82% MDS/MPN患者存在突变；RTK、RAS、IDH和cohesin突变在sAML患者常见，DNMT、TET2、ASXL基因突变在MDS患者多见。研究还发现RNA 解旋酶家族和BRCC3通路基因突变。

克隆结构分析显示，TET2、DNMT3A、ASXL1和U2AF1突变最可能代表始动事件。IDH、RTK和cohesin家族突变或提示继发事件。突变分析可提高形态学基础诊断的准确性。MDS相关疾病（MDS+sAML）和pAML基因突变模式完全不同，也提示这两种疾病的分子机制不同。RTK、IDH和NPM1突变在pAML常见，SF3B1和SRSF2多见于MDS+sAML。

突变之间的联系：pAML患者RTK和DNMT突变常并存，一般不与RAS突变共同出现；MDS+sAML患者TET2和PRC2突变常并存，cohesin和RUNX1突变共同存在。且突变与预后密切相关：MDS患者TP53突变预后差（HR=3.65），TCF4突变预后更差（HR=7.98）。

解读：研究显示第二代测序技术是MDS分子分析的有效工具。MDS及相关疾病病理分子机制多有重合，与形态和临床一致，但突变模式存在明显不同。某些突变具有预后价值。

基因分析有助构建危险分层

Yasunobu Nagata等检测944例MDS患者的104个相关基因突变和缺失，应用611例患者结果建立预后模型，175例行验证。

结果显示，96个基因存在2764 单核苷酸变异和插入/缺失，47个基因被认为存在统计学意义上的突变。6个基因在>10%患者存在突变，即TET2、SF3B1、ASXL1、SRSF2、DNMT3A和RUNX1。存在于2%~10%患者的突变包括U2AF1、ZRSR2、STAG2、TP53、EZH2、CBL、JAK2、BCOR、IDH2、NRAS、MPL、NF1、ATM、IDH1、KRAS、PHF6、BRCC3、ETV6和LAMB4。

研究还发现，48.3%患者存在肿瘤内部异质性，平均变异等位基因频度在主要靶基因变异很大，说明MDS克隆进展中常见突变也存在克隆等级；仅SF3B1突变是预后良好指标。研究对14个基因联合年龄、性别、外周血白细胞数量、血红蛋白、血小板数量、修订版国际预后评分系统（IPSS-R）染色体评分等通过Cox回归建立分子预后模型，将MDS分为低危、中危、高危和极高危4个危险组，3年生存率分别为95.2%、69.3%、32.8%和5.3%。可见基因突变和缺失状态对临床预后具独立评估意义。

解读：通过细胞遗传学、第二代测序技术和微阵列-比较基因组杂交技术研究MDS基因和分子谱，不仅对研究发病机制和克隆进展有意义，而且可建立临床预后模型并行危险分层。

吸烟可诱发基因谱异常

研究者纳入151例吸烟的MDS患者，应用第二代靶向深度基因测序，包括22种最常见的基因突变。

结果显示，中位MDS诊断年龄68 岁，42%为女性，77%为原发性MDS（pMDS）。IPSS-低危、中危-1、中危-2和高危患者比例分别为26%、44%、22%和7%。IPSS-R 极低危、低危、中危、高危和极高危患者分别占10%、40%、19%、18%和13%。IPSS-R 染色体分为很好（<1%）、好（60%）、中（14%）、差（12%）、很差（14%）。中位生存时间为42.6个月 。68%患者至少存在1个突变，32%有1个突变，22%有2个突变，13%有3个以上的突变。常见突变包括TET2（19%）、SF3B1（15%）、ASXL1（14%）、DNMT3A（11%）和U2AF1（10%）；32%有甲基化相关基因突变，19%有乙酰化相关基因突变，32%有剪接相关基因突变。吸烟者基因突变率更高（75%与52%，P=0.05），突变基因数量与吸烟数量相关（P=0.02）。

多因素分析证实，吸烟是生存的危险因素（HR=1.63）。研究提示，吸烟可能导致MDS一系列分子异常。

药物治疗方案与评估进展

Vorinostat联合Azacitidine治疗MDS 

纳入39例MDS患者的临床研究对比3种方案获益。方案1：每日皮下注射Azacitidine 55 mg/m2、d1~7，口服Vorinostat 200 mg、2次/d、d3~16；方案2：每日皮下注射Azacitidine 75 mg/m2、d1~7，口服Vorinostat 300 mg、2次/d、d3~9；方案3：每日皮下注射Azacitidine 55 mg/m2、d1~7，口服Vorinostat 300 mg、2次/d、d3~9。

结果显示，中位年龄为67岁。IPSS 中危-1为8例，中危-2为12例，高危为12例，未分类为7例。可评价病例33例，有效率为70%；10例CR，4例CRi，9例HI，5例SD，5例NR。中位疗程为6疗程。中位起效时间为2疗程，即8周。方案1、2、3的有效率分别为70%、73%和67%。中位疗效维持时间是16个月，方案1、2、3疗效维持时间分别为9.5个月、23个月和27个月。中位总生存（OS）为21.1个月，方案1、2、3的OS分别为10.1个月、37.4个月和19个月。

研究表明，Azacitidine 联合Vorinostat 治疗MDS患者安全、有效，有效率高于单用Azacitidine，并且不良反应未明显增加。

ARRY-614治疗低危和中危-1 MDS

研究显示，p38和Tie2参与MDS的发病，而抑制p38/Tie2可以促进造血。

ARRY‑614 是p38/Tie2的抑制剂。一项关于ARRY-614治疗低危和中危-1 MDS的Ⅰ期临床试验纳入62例患者，其中IPSS低危16例，中危-1为46例。中位年龄72岁。中位既往接受治疗方案数为3，5例为初治。既往治疗方案包括HMA（高三尖杉酯碱、米托葸醌、阿糖胞苷，85%）、促红细胞生成素（65%）和来那度胺（32%）。最大耐受剂量为800 mg/d。不良反应包括皮疹、恶心、房颤等。

目前可评价的54例患者中，22%有效；治疗时间≥16周的31例患者中，29%有效。HI-E、HI-P和HI-N 有效率分别为6%（3/49）、 21%（7/34）和31%（5/16）。12例血小板输注依赖的患者中，50%血小板输注有效，33%完全脱离血小板输注。

去甲基化治疗低危和中危-1 MDS

一项研究应用去甲基化药物治疗低危和中危-1 MDS患者423 例，其中IPPP低危为141例、中危-1为282例。中位年龄为69岁。294例（69%）有染色体结果，63 例（15%）为治疗相关MDS。282例（67%）接受Azacitidine，87例（21%）接受Decitabine，54例（12%）两者联用。

结果显示，中位疗程为6个，中位治疗时间为7个月。9%患者达CR，3%为PR，1%骨髓CR，21%血液学改善。停药原因包括原发耐药（47%）、继发耐药（33%）、不能耐受（3%）和其他原因（17%）。HMA 治疗失败后，81例（19%）转化为AML。剩余302 例中，IPSS低危占22%，中危-1占53%，中危-2 占16%，高危占9%。R-IPSS 低危、极低危、中危、高危和极高危分别为11%、29%、30%、20%和10%。MDGPSS低危、中危-1、中危-2和高危分别为18%、35%、29%和18%。HMA治疗失败后随访16个月，28%患者仍生存。中位OS 为15个月，1年和3年OS率分别为55%和27%。

结果表明，对部分低危和中危-1 MDS患者HMA治疗有效，而治疗失败者预后差。

细胞遗传学异常影响Azacitidine疗效

有研究在应用Azacitidine治疗、有细胞遗传学结果的878 例MDS 患者中，66%存在异常染色体核型。IPSS-R 染色体核型分型很好、好、中、差和很差分别为2%、40%、 18%、15%和25%。

结果显示，41%患者有效，13%达CR，9%获PR，6%获骨髓CR，13%获血液学改善。中位随访41个月，中位OS为16.5个月。+8和del（5q）/-5的CR率更高（21%与18.5%），其他患者CR率为12%。3q26的ORR率低 （22%与42%，P=0.04），3q26 CR率为3.7%（1/27）。

其他染色体异常对于Azacitidine治疗ORR和CR没有意义。复杂核型（≥3）、单体核型对Azacitidine疗效无影响。

-7/del（7q）、del（5q）/-5、单体核型、del（17p）OS短。del（20q）、del 5q OS长，+8、abn（3q26）、del（11q）对OS无影响。IPSS-R染色体分型与OS密切相关。