在经过系统的诱导（含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂）、巩固（含干细胞移植）及维持治疗后，多发性骨髓瘤（MM）患者的缓解时间及生存期逐渐延长，但是患者终将复发进展。复发/难治MM不仅是治疗的难点，也是历次会议讨论的焦点。《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2015年修订）》于近日发表在《中华内科杂志》。

复发/难治性MM分3类

完全缓解后复发 指血中或尿中重新出现M蛋白；骨髓中克隆性浆细胞超过5%；出现新的MM症状（溶骨性损害、浆细胞瘤、高钙血症或贫血等）。满足以上任何1条即可。

未达完全缓解患者，常定义为疾病进展 指血清M蛋白、24 h尿轻链或骨髓浆细胞3者至少1项增加25%以上，以及新出现MM相关症状或原有症状进一步加剧。

难治MM 指对现有治疗无反应或在前次治疗结束60 d内疾病进展者。

复发分为生化复发和临床复发

生化复发（符合下列任1条）：M蛋白＜0.5 g/dl, 在2月内M蛋白增加1倍以上；在2月内M蛋白升高≥1 g/dl; 24 h尿M蛋白≥500 mg；异常游离轻链（FLC）≥20 mg/dl或增加超过25%。但无贫血、高钙血症、肾功能损害、骨破坏以及淀粉样变性等骨髓瘤相关器官功能损害。

临床复发（至少符合以下1项）：出现新的骨病变或者软组织浆细胞瘤；已存在的骨病变或者软组织浆细胞瘤增大50％以上并在1 cm以上；高钙血症；贫血；肌酐再次升高或出现新的肾功能不全；需要治疗的高黏滞综合征。

中国指南仍参照国际骨髓瘤工作组（IMWG）的指南定义复发/难治MM，分为：完全缓解（CR）后复发、疾病进展（PD）、难治MM。

生化复发患者，临床上往往不需要治疗，但需每2~3个月复发相关指标，直到出现临床症状再治疗。而临床复发患者，需给予抗骨髓瘤治疗。

需要强调的是，细胞遗传学异常及M蛋白上升的幅度并不是治疗与否的指征。生化复发患者，即使伴有高危细胞遗传学异常，临床上也不需治疗。

遗传学异常与预后判断有关，如果新诊断时是遗传学高危患者，其不良预后往往伴随患者终生，复发后往往不需要再次行细胞遗传学检测；如果发病时是遗传学标危的患者，则在复发时可能发生新的克隆异常，需要再次行细胞遗传学检查。

治疗原则：含新药的3药联合方案为主

目前硼替佐米、来那度胺、沙利度胺仍是复发/难治MM治疗的关键药物，常与在疗效上具有相加或协调作用的药物，如蒽环类、烷化剂、糖皮质激素联合使用。

临床上仍以含新药的3药联合的方案治疗为主，2药联合方案的疗效不如3药联合的方案；4药联合方案尽管可以提高近期缓解率，但是不良反应相当较大，对复发患者的耐受性差，一般用于年轻伴有高危细胞遗传学异常的患者。对于复发的MM患者，再诱导的疗程数为6~9个，即使是患者在1~2疗程的再诱导治疗就获得较深程度的缓解。

复发MM患者治疗方案选择  选择继续使用一线诱导化疗的方案再治疗还是换用含其他新药的方案治疗，需要根据一线诱导治疗缓解的深度、缓解的时间及毒副反应确定。

中国指南以缓解时间是否超过6个月作为再治疗的时间点，国际上也要以12个月或预期的PFS作为截点。尽早变更治疗方案可能减少耐药克隆出现的风险，所以如果患者缓解的时间短于预期的无治疗间期或中位PFS，就应该变更新的治疗方案。

年龄＜65岁复发/难治MM患者  自体干细胞移植也是治疗的选择。需要再诱导达到缓解后再行移植治疗，如果患者没有获得缓解即行干细胞移植，往往疗效不佳。清髓性异基因干细胞移植由于移植的相关死亡率较高而很少使用。序贯自体-非清髓性异基因干细胞移植也是治疗的选择，主要用于自体移植后复发或伴有高危细胞遗传学异常、髓外浆细胞瘤的患者。

硼替佐米及来那度胺双耐药患者  其仍是治疗难点。国外指南建议使用新一代的蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂或单克隆抗体，但是在中国这些药物尚没有上市。可考虑含蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂的多药的联合治疗。

治疗选择：个体化方案

“生化复发”患者

临床上不需要治疗，如果患者要求治疗，可以先适当增加维持治疗药物的剂量，比如将沙利度胺由100 mg/d增加至150~200 mg/d；来那度胺由10 mg/d增加至25 mg/d；硼替佐米由每周1次增加为每周2次，疾病往往就可得到控制；如果不能得到控制，可在此基础上加用糖皮质激素；如果仍不能得到有效控制，疾病持续进展，再加用烷化剂或蒽环类药物。

伴有浆细胞瘤复发患者

应该先对患者给予全身化疗，达到缓解后再对浆细胞瘤处行局部放疗。如果是以孤立的浆细胞瘤形式复发，仅局部放疗即可。如果是以多发的浆细胞瘤形式复发，应该先进行全身化疗，达到缓解后再局部放疗并决定是否行干细胞移植。

复发/难治的MM患者

沙利度胺、来那度胺、硼替佐米的疗效已得到大量的临床证据验证。近年来，FDA相继批准了新一代的蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、单克隆抗体用于复发、难治MM的治疗，但在中国短期内难以上市。如果有临床试验的单位，建议患者优先参加临床试验。

不论是国内还是国外，对复发/难治MM尚无标准的治疗策略可以借鉴。需要进行多中心、大样本、前瞻性随机对照研究探讨不同治疗方案的疗效及不良反应，制定复发/难治MM的最佳治疗策略。