肝病是全球疾病死亡重要原因之一，在我国尤为严重。尽管病毒性肝炎已得到有效的控制，脂肪性肝病患者却正以惊人的速度增长。脂肪性肝病包括酒精性肝病（ALD）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和肝硬化（图1）。香港一项前瞻性队列研究显示，在3~5年内，13.5％成人发生NAFLD。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）在美国仅次于丙肝病毒（HCV）感染，成为肝细胞肝癌相关肝移植的第二大病因。据美国成人肝移植数据库资料，自2004年起，成人NASH患者等待肝移植数量成倍增加。但与HCV感染、ALD或两者并存者相比，NASH患者不太可能在移植等待期生存超过90 d。

单纯性脂肪肝10~20年肝硬化发生率为0.6%~3%,而NASH患者10~15 年内肝硬化发生率高达15%~25%。NAFLD 患者预期寿命缩短,死因主要为恶性肿瘤、动脉硬化性心血管病和肝硬化。单纯性脂肪肝患者全因死亡率并不显著低于NASH,但后者肝病病死率较对照人群显著增加。

与肝外疾病

NAFLD增加心血管病风险

越来越多的证据表明，NAFLD特别是NASH，是心血管病、2型糖尿病、慢性肾脏病和结直肠腺瘤等疾病发生的独立危险因素。

NAFLD可增加心血管病风险。有研究显示，无过量饮酒者肝酶升高可能与亚临床心肌损伤有关。在NAFLD患者中，较高的心外膜脂肪厚度与肝纤维化严重程度密切相关，肝纤维化程度越重，心脏形态和功能改变越显著。

近50％高血压患者合并NAFLD。Sung等进行了一项回顾性队列研究，纳入11 448例基线无高血压的患者，随访5年。结果证明，脂肪肝与高血压发病风险增加有关。

此外，无症状的NAFLD肥胖儿童，早期左室舒张和收缩功能存在障碍，而这些异常在NASH患者中更显著。

少肌症患者NAFLD风险增加

韩国一项研究纳入452例健康成人，将腹部CT测量的肝衰减指数作为NAFLD诊断参数，采用双能X线骨密度仪测得骨骼肌质量指数（SMI）诊断少肌症。结果显示，SMI和肝衰减指数均与稳态模型评估的胰岛素抵抗、超敏C反应蛋白、臂踝脉搏波速度、甘油三酯、丙氨酸转氨酶及总体脂量呈负相关；而与高密度脂蛋白胆固醇呈正相关。与在SMI最高四分位数人群相比，最低四分位数人群患NAFLD风险高5倍多。

临床诊断

不行肝活检难以确定NAFLD分级

      肝活检是诊断脂肪性肝病的金标准。磁共振、瞬时弹性成像等技术在疾病诊断中的应用仍处于摸索阶段。一些血清生物标志物可能有助于判断肝病严重程度，但仍需大量研究证实。

不行肝活检难以确定NAFLD分级。爱丁堡一项研究纳入831例60~74岁接受过肝脏超声检查的2型糖尿病患者，计算天冬氨酸转氨酶／丙氨酸转氨酶比值、丙氨酸转氨酶/血小板指数、肝纤维化、Fibrosis-4积分和肝脏硬度测量值，结果显示，这5种无创指标的相关性很差，每种指标对进展性肝病者一致性较差。磷磁共振波谱在NAFLD不同阶段显示出不同的生物化学变化，能准确诊断NASH。磁共振弹性成像预测进展期肝纤维化准确性高。

脂肪组织胰岛素抵抗及肝脏甘油三酯含量是NAFLD或NASH患者血浆转氨酶升高的主要原因。无论丙氨酸转氨酶是否升高，NASH的严重程度相似，提示血浆转氨酶水平在临床诊疗中易产生误导。促炎细胞因子CXCL10过度表达与肥胖和2型糖尿病呈正相关，Zhang等研究证实，CXCL10在实验性脂肪性肝炎发病中起关键作用。NAFLD患者血清IgA水平常升高，是进展性肝纤维化的独立预测指标。血浆细胞角蛋白-18在诊断NAFLD和肝纤维化时具有高度的特异性，但其灵敏度有限，尚不足以作为NASH诊断的筛选指标。

防治策略

适度饮酒可降低发病风险

饮酒对于NAFLD的影响一直存在争议。几项横断面研究显示，适量饮酒对预防脂肪肝有益。Moriya等的研究纳入5297例日本人，在2003-2006年随访中，男性饮酒0.1~69.9 g/周、饮酒70.0~139.9 g/周、饮酒140.0~279.9 g/周和饮酒＞280.0 g/周与脂肪肝呈负相关；对于女性而言，饮酒0.1~69.9 g/周和70.0~139.9 g/周与脂肪肝呈负相关。提示适量饮酒可降低脂肪肝的发病率。

改变生活方式仍为一线治疗  

改变生活方式至今仍是NAFLD的一线治疗方案。一项回顾性研究显示，每周≥250 min的适度至剧烈运动可通过降低炎症反应、氧化应激以及改善脂肪酸代谢,进而改善肥胖男性的脂肪肝。但对于重度肥胖患者，生活方式干预效果并不理想。2014年美国肝病年会上,法国一项前瞻性研究提出，对于肝活检证实为NASH的肥胖患者，生活方式干预治疗失败后，减肥手术可作为一线替代治疗方案。世界胃肠病学组织NAFLD/NASH全球指南推荐，以减重5％~10％作为目标，并将日常饮食热量减少25％。含不同宏量营养素组分、适度限制热量的饮食较极低热卡饮食可发挥更好的治疗效果。此外，咖啡摄入量较高的人群，其肝酶水平较低。

n-3多不饱和脂肪酸可改善胰岛素抵抗并减少肝脏脂肪生成和炎症反应。一项Ⅱb期临床试验显示，乙基-二十碳五烯酸对NASH患者肝活检组织学无改善，但可降低受试者血液甘油三酯水平，且未增加任何不良反应。另有研究显示，二十二碳六烯酸联合二十碳五烯酸可降低NAFLD患者肝脂肪含量。维生素D可作为抗肝纤维化治疗的一种选择，用于具有特定维生素D受体多态性的患者。

糖尿病常与NAFLD相伴发生。研究显示，诊断肝硬化后持续应用二甲双胍可使患者死亡风险降低57％。为此，如无特殊禁忌，二甲双胍可持续用于伴有肝硬化的糖尿病患者。最近美国一项研究显示，接受奥贝胆酸治疗72周的患者比安慰剂组更能有效改善NASH患者的肝组织学损伤，但瘙痒发生率较对照组高。