医师报讯 恶性肿瘤作为全球性的健康威胁，其治疗方法的创新与突破一直是医学研究的重点。 近年来，免疫治疗的崛起为抗肿瘤治疗开辟了新途径。然而，免疫治疗的有效率仍存在提升空间， 特别是在特定人群中的疗效差异显著。因此，寻找能够预测免疫治疗疗效的标志物，以筛选对治疗 敏感的人群，成为当前临床研究的重要课题。日前，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授和王峰教授 团队发表了一项重要研究成果。他们通过一项前瞻性Ⅱ期临床研究，探明了 POLE/POLD1 基因突 变的泛瘤种人群在接受 PD-1 单抗（特瑞普利单抗）治疗时的疗效。（Signal Transduct Target Ther. 2024 9 2;9(1)）

     POLE 和 POLD1 基 因编码的 DNA 聚合酶 ε 和 δ 在 DNA 复 制 和修复中发挥着关键作 用。这些基因的突变可 能导致DNA修复缺陷， 进而引发癌症。徐瑞华 和王峰教授团队的前期 研究已经发现，POLE/ POLD1 基 因 突 变 可 以 作为预测免疫治疗生存 获益的新指标。相较于 野生型患者，携带这些 突变的患者对免疫治疗 的应答更为显著。

     基于这一发现，团 队进一步开展了针对 POLE/POLD1 突 变 的 实体瘤患者接受特瑞普 利单抗治疗的Ⅱ期临床 研究。该研究共纳入 15 例标准治疗失败的携带 POLE/POLD1 基 因 体 细胞或胚系突变的实体 瘤患者，涵盖了多个瘤 种。患者均接受了特瑞 普利单抗单药治疗，并 评估了治疗的疗效和安 全性。

     结 果 显 示，15 例 患者中有 14 例接受了 治疗后的疗效评价。总 客观缓解率为 21.4%， 疾病控制率为 57.1%。 特 别 值 得 一 提 的 是， 突变位点位于核酸外 切酶结构域内（POLEDM） 的 患 者， 客 观 缓解率高达 66.7%，其 中1例患者更是实现 了 肿 瘤 的 完 全 缓 解。 尽管突变位于核酸外 切酶结构域外（POLnon-EDM）的患者客 观缓解率较低（9.1%）， 但疾病控制率仍达到了 54.5%。

     此外，研究还发现 了 一 个 有 趣 的 现 象： 4 例 同 时 携 带 POLE/ POLD1 和 PBRM1 基因 突变的患者中，有 3 例 （75%）获得了客观缓 解。团队进一步通过数 据 库 分 析 发 现，POL/ PBRM1共突变的患者， 无 论 POLE/POLD1 基 因突变是否位于核酸 外切酶结构域内，其肿 瘤突变负荷及免疫浸润 特 征 均 较 单 一 POL 或 PBRM1 基因突变更为 明显。这一发现提示， POL/PBRM1 共突变可 能是筛选免疫治疗应答 患者的有效标志物。 

     徐瑞华和王峰教 授团队的这项研究为 POLE/POLD1 基 因 突 变的晚期实体瘤患者提 供了新的治疗选择，并 揭示了免疫治疗在该类 患 者 中 的 潜 在 疗 效。 同 时， 研 究 还 发 现 了 POL/PBRM1 共突变可 能作为筛选免疫治疗应 答患者的有效标志物， 为未来的临床研究提供 了新的思路和方向。