大会主持嘉宾

2015年6月27~28日，第3届复发转移乳腺癌的管理和综合治疗进展学习班（CABC3）暨第3届阳光长城肿瘤学术会议暨第5届中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会学术年会在北京举行，主题是“规范、融合、创新”。会议邀请国内外在乳腺癌领域卓有成就的专家和学者交流最新进展，结合国情进一步完善我国关于进展期乳腺癌的治疗规范与共识。会议由中国协和医科大学出版社、中国女医师协会及北京肿瘤医院共同主办。

“进展期乳腺癌的诊疗是临床工作的重点和难点，期待本次会议能进一步推动进展期乳腺癌治疗共识指南在国内临床实践中的应用。”北京大学常务副校长柯杨教授在致辞中指出。

规范  学习和推广中国进展期乳腺癌共识指南 

对于HER2阳性进展期乳腺癌，目前国内一线治疗方案仍是化疗联合曲妥珠单抗；而HR阳性进展期乳腺癌对内分泌治疗敏感，故推荐选择内分泌治疗。

“乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年升高，其中6%~7%的患者初诊即为进展期乳腺癌。”北京大学肿瘤医院乳腺内科李惠平教授介绍，目前，进展期乳腺癌患者中位生存时间仅为2~4年。针对进展期乳腺癌缺乏系统、全面的国际级别的诊治指南及共识，2011年11月国际上第一版晚期乳腺癌国际共识指南正式发表；紧随其后，中国专家组于2013年发表了《首届中国进展期乳腺癌共识指南（草案）》。

指南概括了进展期乳腺癌诊疗一般原则，即鼓励患者参与治疗决策，综合多学科专家团队诊疗意见，最终制定合理的个性化治疗方案；对进展期乳腺癌内分泌耐药和曲妥珠单抗耐药进行定义，总结相关急症，以及如何对进展期乳腺癌施行检查与疗效评估。

融合  将精准医疗及转化医疗用于进展期乳腺癌

精准医疗  

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科邵志敏教授就“精准医学在乳腺肿瘤研究中的应用”作了专题报告。

乳腺癌作为异质性特别强的一类肿瘤，各种组学研究包括基因组、转录组、蛋白质和表观遗传组在乳腺癌中也得到广泛的应用，根据其基因表达情况分为腔面型、HER2阳性型、三阴性乳腺癌。腔面型乳腺癌激素受体高表达，以内分泌治疗为主要治疗；而内分泌耐药患者进一步的分子检测研究发现，ESR1突变是重要原因之一，因此应用氟维司群及新的抗雌激素药物具有更好的治疗价值。对于HER2阳性乳腺癌，抗HER2治疗具有重要价值，抗HER2靶向治疗包括曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗和TDM1等药物，约50%的患者对抗HER2靶向治疗原发性或继发性耐药，而基因组学发现K753E突变可导致HER2阳性乳腺癌对于曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药。转移灶中HER2基因的耐药突变（K753E和L755S）富集。通过基因组学分类发现，三阴性乳腺癌是多种异质性疾病，BRCA1/2突变率明显高于其他乳腺癌。

邵教授团队开展的研究表明，TEKT4突变提示接受紫杉化疗患者预后较差，TEKT4突变型三阴性乳腺癌可能对微管解聚剂（如长春瑞滨）敏感；目前正在进行RTK/PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路的高通量功能筛选平台的建立，希望能发现针对化疗药物以及PAM抑制剂敏感/耐受的突变谱系。邵教授表示，精准医学将会使乳腺癌临床试验的设计、诊疗计划的实施更有针对性。

转化医疗

针对乳腺癌内分泌治疗耐受机制转化研究，中山大学孙逸仙纪念医院的宋尔卫教授作了专题报告。宋教授指出，超过70%的乳腺癌患者为雌激素受体（ER）阳性。由于ER信号通路是细胞增殖及生存的关键因素，因此针对ER的靶向抑制药物具有重要的肿瘤抑制作用。

既往临床研究证实，内分泌辅助治疗对于降低乳腺癌患者复发风险具有重要作用。自1937年最早开发的ER靶向药物乙烯雌酚开始，相关新药不断涌现。然而约有1/3接受雌激素受体靶向药物（如三苯氧胺、芳香化酶抑制剂以及氟维司群等）的患者会产生耐药。耐药产生的机制主要包括：ER受体及其共调节因子的突变；ER调控的相关旁路异常激活；肿瘤细胞内的生存及凋亡基因表达失衡。

研究发现，内分泌治疗耐药的患者ERα表达缺失率为15%~20%，且部分截断突变的ERα蛋白也导致内分泌耐药。研究证实，异常表观遗传学调控导致ERα表达沉默也是引发耐药的原因。在异常激活的旁路引发的内分泌耐药中，多见于生长因子受体通路、PIK3/AKT/mTOR通路以及细胞周期蛋白相关通路的紊乱。研究发现，联合使用HER2靶向药物曲妥珠单抗阻断生长因子受体通路，可逆转内分泌耐药；ER突变患者相比三阴性患者，其PIK3CA及PTEN基因突变的频率显著增高；NCT00721409临床研究发现，CDK6抑制剂Palbociclib联合来曲唑可显著延长ER阳性患者的无进展期。在接受他莫昔芬患者中，细胞周期因子E2F7的表达水平可作为独立的预后因子，提示周期相关通路也是ER受体的一个重要旁路。

宋教授总结道，针对更多靶点新药（如CDK、PI3K及HDAC的抑制剂）的研发十分必要，同时相关药敏性预测靶点的发掘也应得到重视，从而使患者从内分泌治疗得到更多获益提供更多参考依据和干预手段。

新进展

激素受体阳性进展期乳腺癌

关于减少及逆转ER阳性进展期乳腺癌患者内分泌耐药的研究现状，美国加洲大学San Francisco分校Helen Diller肿瘤中心乳腺内科Hope S. Rugo教授从内分泌耐药机制包括ERa受体丢失和PI3K/AKT/mTOR、cyclin、生长因子受体通路等信号转导及基因修饰方面，结合正在进行中的新药上市前临床研究进行了阐述。

Rugo教授介绍，如恩替诺特、Buparlisib（BKM120）、Palbociclib（PD-0332991）、Ribococlib（LEE011）、Abemaciclib（LY2835291）、Lucitanib等，多数新型药物尚处于Ⅰ~Ⅱ期临床前研究，部分已进入Ⅲ期临床研究，关于目前已步入临床实践用药的依维莫司的疗效及不良反应方面也有新的进展，有BOLERO-2研究结果更新，也有新的临床试验在启动。

对于在进展期乳腺的内分泌治疗中mTOR、CDK4/6、PI3K抑制剂的应用，北京大学肿瘤医院乳腺内科邵彬医生介绍，PI3K/AKT/mTOR通路及CDK4/6相关的细胞周期相关通路在内分泌治疗中具有重要价值，在内分泌治疗与这些靶点的联合治疗的临床试验中显示出很好的临床疗效，但对于其联合治疗的时机及疗效预测尚需要进一步研究证明。