“弥针对晚期NSCLC靶向治疗，2014年NCCN指南提出除EGFR、ALK之外的5个明确的分子靶点，即MET、ROS1、RET、BRAF、HER2。”

随着基因测序技术的发展和肿瘤相关信号通路研究的深入，已证实NSCLC在分子水平上存在驱动基因突变，从而导致肿瘤发生。 

MET  是一种受体酪氨酸激酶，与其配体肝细胞生长因子结合而激活。约25%的NSCLC存在MET蛋白过表达，2%~4%有MET扩增，其与NSCLC不良预后相关。在TKI治疗后获得性耐药的EGFR突变患者中，约20%存在MET扩增。在抗MET受体抗体Onartuzumab联合厄洛替尼治疗MET免疫组化阳性的晚期NSCLC的Ⅱ期研究中，观察到治疗有效，遗憾的是该结果未在进一步的Ⅲ期研究中验证。与其相反，在PROFILE1001研究，采用FISH方法检测到MET中高度扩增的患者中，口服MET抑制剂克唑替尼治疗的有效率为41.7%，且高度扩增患者优于中度扩增患者。提示在靶向MET治疗研究中，选择MET基因扩增的人群可能更为合适。

ROS1  编码ROS1原癌基因受体酪氨酸激酶基因的染色体重排是一种独特NSCLC分子亚型，在1%~2%的NSCLC中检测到，ROS1融合基因阳性NSCLC患者通常有年轻不吸烟腺癌患者的临床特征。ALK/MET/ROS1多靶点抑制剂克唑替尼被证实对ROS1融合基因阳性的患者有效。PROFILE1001研究显示，克唑替尼治疗ROS1融合基因阳性患者的客观缓解率为72%，中位缓解期为17.6个月，中位无进展生存期为19.2个月，25例患者（50%）仍在随访中。ROS1重排是第二个对克唑替尼高度敏感的NSCLC分子亚型。

BRAF  属于MAPK信号通路的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶家族，1%~3%的NSCLC存在BRAF突变。这些突变携带者常为吸烟/曾吸烟人群，且与其他突变相互排斥，通常不同时存在。与黑色素瘤不同的是，在肺癌中检测到BRAF的多种突变位点，如V600E（50%）、G469A（40%）、D594G（11%），而不是像黑色素瘤一样以V600E为主。2014年ESMO大会上报道，BRAF V600E抑制剂Dabrafenib治疗复治BRAF V600E突变阳性NSCLC患者的疾病控制率达56%，且最长缓解持续时间达49周，且耐受性良好。

HER2  是ERBB家族的一员，虽HER2无已知配体与之结合，但其可与ERBB家族的其他任一成员结合成为二聚体。与乳腺癌HER2基因扩增不同，NSCLC中HER2基因激活主要表现为20外显子插人突变，从而激活下游信号通路，促进细胞增殖转移及致瘤性。其占NSCLC的2%~4%，多数患者具有不吸烟腺癌的临床特征。2014年ESMO大会上报道的一项研究，将HER2抑制剂Neratinib与mTOR抑制剂Temsirolimus联合用于HER2阳性NSCLC患者，疾病控制率高达79%。该研究突破了以往针对单个基因使用一种药物治疗的模式，而是采用了抑制旁路及下游通路的策略进行治疗。

RET  RET原癌基因激活是第10对染色体臂间倒位所致，超过1%的肺腺癌患者存在RET基因重排，主要见于不吸烟者。目前发现的RET融合基因有3种融合类型：KIF5B-RET、CCDC6-RET 和 NCOA4-RET，并且不与EGFR突变、ALK重排、KRAS突变等同时存在。许多已上市的多靶点酪氨酸激酶抑制剂可抑制RET活性，并在体外实验中证实重排的肿瘤细胞对Vandetanib、Sorafenib、Sunitinib、Cabozantinib敏感，但其对有RET重排肺癌患者的疗效还不能完全肯定。