驱动基因

常见驱动基因亟待探索、发现

多项研究包括法国肺癌生物标志物（BM）项目、美国肺癌突变联盟（LCMC）和德国临床肺癌基因组计划（GLCGP）表明，高加索人群中超过60%的非小细胞肺癌（NSCLC）存在已知癌基因突变。而在这些基因突变中，已知突变包括EGFR、KRAS、ALK、 ROS1等，均已有对应的靶向药物。目前这些驱动基因研究多集中在NSCLC领域，关于小细胞肺癌（SCLC）驱动基因的研究较少。

北爱尔兰Abdelraouf等报道一项SCLC常见驱动基因的研究。研究共检测75例患者石蜡组织，其中60例能用于检测基因，包括EGFR、KRAS、NRAS、BRAF、ALK融合基因 和 MET基因扩增等。25例完成了6个基因的检测。31例标本检测EGFR，未发现突变。35例标本检测KRAS，全部为野生型。37例检测NRAS，全部为野生型。58例检测ALK融合基因，未发现重排者。42例检测MET基因扩增，未发现扩增患者。42例检测BRAF，检出1例基因突变，该患者为55岁吸烟的局限期高加索SCLC患者。研究提示，目前多数NSCLC常见驱动基因在SCLC中都比较少见或罕见，SCLC致病因素或需进一步探索。

复治SCLC

紫杉醇联合贝伐珠单抗治疗有效、可行

尽管目前SCLC一线治疗缓解率较高，但对于一线复发、出现化疗耐药的SCLC患者的治疗选择非常有限，特别是一线治疗后3个月内出现复发的难治性SCLC患者还缺乏有效的治疗手段。

既往有研究显示，抗血管生成药物对于小细胞肺癌有一定的治疗作用。Mountzios等报告的一项Ⅱ期临床试验评价紫杉醇/贝伐珠单抗联合治疗对复发、化疗耐药的难治性SCLC患者的疗效和耐受性。研究选择体能状态（PS）评分为0~2分、一线化疗后3个月内出现复发的小细胞肺癌患者。所有患者均采用紫杉醇（90 mg/m2，d1、8、15）与贝伐珠单抗（10 mg/kg，d1、15）联合治疗，28 d为一个治疗周期。研究共入组30例患者，其中男性27例，女性3例。中位年龄为64岁。PS评分为0~1分患者共 27例， PS 为2分患者3例。基线数据显示，19例（63.3%）患者既往至少接受过2线治疗， 17例（56.7%）既往接受放射治疗，9例患者（30%）有脑转移。

结果显示，30例患者总体客观缓解率为20%，疾病控制率为36.7%。中位缓解持续时间为2.5个月，中位无进展生存（PFS）为2.7个月，中位OS为6.3个月。3级和4级不良反应以中性粒细胞减少、腹泻和乏力为主，多数可耐受。1例患者发生非致命肺栓塞。

研究提示，紫杉醇+贝伐珠单抗联合治疗复治化疗耐药性SCLC患者可行且有效，值得进一步通过大样本研究探索。

卡巴他赛疗效或不优于拓扑替康

卡巴他赛的抗癌作用机制和特点与多西他赛相似，属于抗微管类药物。卡巴他赛通过与微管蛋白结合，促进其组装成微管，同时可阻止这些已组装好的微管解体，使微管稳定，进而抑制细胞的有丝分裂。该药目前已被批准用于多种实体肿瘤的治疗，且显示出良好疗效。但在SCLC中还缺乏相关的研究数据。

Evans等报告的一项开放Ⅱ期临床研究探讨一线含铂方案治疗失败患者应用卡巴他赛与拓扑替康的疗效。入组标准包括：PS 评分为0~1分，既往未使用过紫杉类药物，接受过含铂方案治疗的广泛期SCLC患者。患者按1∶1随机接受卡巴他赛（25 mg/m2，d1，每3周1次）或 拓扑替康（1.5 mg/m2，d1~5，每3周1次）。分层因素包括卡巴他赛敏感型/耐药型、脑转移、乳酸脱氢酶（LDH）水平。主要终点指标包括PFS，次要终点指标包括OS、安全性及生活质量评分等。

结果显示，共入组179例患者。卡巴他赛组（90例）与拓扑替康组（89例）患者基线特征均衡，中位给药时间分别为2周期和4周期。卡巴他赛组与拓扑替康组中位PFS分别为1.4个月和3.0个月；各亚组PFS分析均未显示卡巴他赛优于拓扑替康。卡巴他赛组与拓扑替康组中位OS分别为5.2个月和6.8个月（P=0.0125）。拓扑替康组和卡巴他赛组的不良反应发生率分别为94.3%和88.8%，3~4级不良反应发生率分别为71.6%,和 58.4%。

研究提示，卡巴他赛治疗复治晚期SCLC疗效有限。

敏感复发SCLC

铂类联合方案再使用疗效较佳

NCCN指南指出，对于一线治疗后2~3个月至6个月内复发的SCLC称为敏感性复发，可考虑应用拓扑替康、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、口服依托泊甙和长春瑞滨等药物。对于6个月以上复发者，可维持原一线治疗方案。但目前除拓扑替康使用证据级别较高（Ⅰ类证据）外，其他方案证据级别不高。

Genestreti等分析3个月以上复发的敏感性SCLC患者继续使用含铂方案的疗效。研究共入组8个中心112例患者，所有患者一线治疗中均使用过依托泊苷联合铂类。结果显示，既往一线治疗中位PFS为240 d。再次使用原方案者中位PFS为5.5个月。再使用者客观缓解率为45%，疾病控制率为64%。

其  他

Chilingirova等回顾保加利亚索非亚癌症中心40年间144例SCLC患者的数据显示，近40年来SCLC患者生存期无显著提高，治疗仍面临很多挑战。

Greystoke等比较SCLC患者和健康者血浆中miRNA的差异。发现43种miRNA在SCLC呈高表达。在动物模型中进一步验证了这些miRNA表达在SCLC和健康小鼠中差异明显。该研究为临床上筛查SCLC提供了一种有效手段。

Weiskopf等的研究显示，在SCLC样本中检测到细胞表面高表达CD47。进一步研究发现，通过抗体阻断CD47可有效诱导巨噬细胞吞噬，进而发挥抗肿瘤作用。这为SCLC免疫治疗提供了一种有效手段。

Layton等通过细胞学及动物研究发现，在SCLC细胞株和动物模型中可检测到多种神经内分泌因子的表达。这为SCLC的神经内分泌特征提供一定证据，也为治疗提供了有价值信息。