焦点2 LAMA /LABA联合治疗是否应该作为慢阻肺初始维持治疗
目前,现有长效抗胆碱能药物/长效β受体激动剂（LAMA/LABA）联合制剂包括噻托溴铵/Olodaterol、茚达特罗/格隆溴铵。诸多研究表明，LAMA/LABA联合治疗可较好地改善肺功能（FEV1），并可以减少急性加重次数，改善患者的生活质量。然而，关于LAMA /LABA联合治疗是否应该作为慢阻肺初始维持治疗仍有待探讨。
正方
重庆医科大学附属第二医院 李敏超
对于中、重度慢阻肺患者，只使用短效支气管扩张剂无法充分控制症状，长效支气管扩张剂如LAMA/LABA联合用药是慢阻肺维持治疗的基石。
联合用药和单药相比
2015年，发表在《欧洲呼吸杂志》上的一份长达52周、涉及5000多例慢阻肺患者的TONADO研究表明，噻托溴铵（LAMA）和奥达特罗（LABA）联合用药，将更有利于改善慢阻肺患者的肺功能和生活质量。同时，LAMA+LABA联合用药与二者单独使用时具有同样的安全性（Eur Respir J.2015,45:969）。
结果显示，相较于单独应用噻托溴铵，茚达特罗与格隆溴铵（LAMA /LABA）联合治疗能明显改善呼吸困难指数总得分。由于联合用药而出现的慢阻肺年恶化率明显低于单独使用格隆溴铵或噻托溴铵。LAMA /LABA联合用药在改善患者健康状况方面，其呼吸问卷（SGRQ）评分明显低于单独使用格隆溴铵或噻托溴铵，而SGRQ分值越高，表示对生活影响越严重。
二联用药和三联用药相比
2014年，欧洲呼吸学会（ERS）年会一份研究数据指出，在中、重度慢阻肺患者的治疗过程中撤离吸入性糖皮质激素（ICS）的二联疗法（LAMA+LABA），相较于三联疗法（LAMA+LABA+ICS）的慢阻肺患者，并无明显差异，且无恶化风险。
LAMA/LABA联合用药
和LABA/ICS相比
发布在《新英格兰医学杂志》的一篇“茚达特罗-格隆溴铵联合用药与沙美特罗-弗替卡松（LABA /ICS）在慢阻肺治疗中的比较”的文章指出，在慢阻肺的年恶化率方面，前者比后者低17%；对于慢阻肺重度患者，前者对患者的疾病风险比后者低19%；前者患者血中嗜酸性粒细胞百分比明显低于后者患者；LABA /LAMA治疗的患者，SGRQ总得分在治疗的第85 d、183 d、267 d、365 d，明显低于LABA /ICS治疗的患者。
反方
复旦大学附属中山医院 张静
张静教授指出，尽管TONADO、SPARK、FLAME等研究显示，LAMA/LABA较单用LAMA或LABA能更好地改善肺功能、症状（TDI）和SGRQ，并减少急性加重次数；对比ICS/LABA，在减少急性加重方面效果更好。
然而，基于以下考虑，将LAMA/LABA作为慢阻肺的初始维持治疗尚为时过早。
与单药组相比
LAMA/LABA临床获益较小
就目前的临床试验结果看，LAMA/LABA和对照药相比绝对值优势较小，例如，LAMA/LABA较单用LAMA或LABA的FEV1改善在60~80 ml、对SGRQ的减少在2~3单位，均未达到临床意义。
不同患者使用
支气管扩张剂疗效不同
慢阻肺是具有高度异质性的疾病，不同的患者支气管扩张剂疗效不同。UPLIFT研究显示，16%的患者对支气管扩张剂缺乏反应；如果不加区别地在这部分患者进行维持治疗无疑是不恰当的。此外，一部分具有哮喘成分的患者需要应用糖皮质激素治疗，对这部分患者单用支气管扩张剂可能会取得初始疗效，但对长期疾病管理不利。
慢阻肺患者诊断时
轻重程度不一
TONADO研究显示，LAMA/LABA联合用药比较单用LAMA在GOLD 2的患者肺功能改善最大，而在GOLD 3和4级患者虽然有数值上的改善但统计上未达到显著性差异，因此对于3级及以上患者，LAMA/LABA的支气管扩张作用可能比较单用LAMA或LABA并没有明显优势。对于1级患者，更不需要使用LAMA/LABA治疗。
平衡获益风险比
LAMA和LABA各有不良反应，必须平衡治疗的获益和风险给予恰当的维持治疗，而有些患者存在禁忌症的情况则更不应该贸然用药。
点评
目前，慢阻肺的治疗存在治疗过度和治疗不足，支气管扩张剂作为慢阻肺治疗的基石，选择单药治疗还是联合治疗，应该根据患者病情评估，根据表型分类，根据临床预期达到的治疗目标，平衡治疗的获益和风险，给予患者恰当的维持治疗。
——北京大学第三医院呼吸与危重症医学科 陈亚红教授
焦点3 慢阻肺是否应该包括GOLD 0期
2001版，GOLD中引入了GOLD 0期这个概念，是指肺功能无气流受限，但具有慢性咳嗽、咳痰症状的患者，旨在预测这些患者未来很可能会发展成为慢阻肺。然而，由于没有足够的证据显示GOLD 0期患者极有可能发展为慢阻肺，于是2006年GOLD取消了这一分期的概念。
正方
宁夏医科大学总医院呼吸与危重症医学科 陈娟
GOLD 0期是指有慢性呼吸道症状，如咳嗽、咳痰等症状但是肺功能吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC >70%且FEV1 ≥80%的预计值，尚未达到慢阻肺的诊断标准。
2007年，GOLD 0期不再作为慢阻肺气流受限严重程度的肺功能分级亚组被纳入慢阻肺全球倡议中（Am J Respir Crit Care Med.2007,176:532）。
然而，2016年ATS年会发表了SPIROMICS研究结果，研究发现：现正吸烟者或戒烟者肺功能正常但有症状的人群存在急性加重、活动受限和HRCT下气道增厚以及肺功能FEV1、FVC的轻度降低的证据（N Engl J Med.2016,374:1811）。
此外，肺功能正常的吸烟者临床和影像表现的研究结果显示，临床上有明显呼吸系统症状的现症吸烟者和戒烟者肺功能检查可能正常但是胸部CT却显示存在一定程度的气道壁增厚、肺气肿以及气体的陷闭（JAMA Intern Med.2015,175:1539）。此外，其肺功能FEV1也存在轻度的下降但尚未达到慢阻肺的肺功能诊断标准。
与FEV1/FVC的正常值低限（LLN）标准相比，采用固定FEV1/FVC比值来定义气流受限对老年人存在过度诊断而对年龄小于45岁的人群则会存在漏诊，因此，单一肺功能检测手段对慢阻肺的诊断是远远不够的，如何全面的诊断、评估慢阻肺，如何正确评价GOLD 0期的临床意义，将慢阻肺的诊断和治疗前移，或许是将来慢阻肺防控的突破。
值得一提的是，针对GOLD 0期的人群的预防策略，戒烟是被强烈推荐的治疗策略，药物治疗并未被推荐。SPIROMICS研究在目前没有任何循证医学的情况下，对现正吸烟者或戒烟者肺功能正常但有症状的人群使用了一些治疗呼吸道疾病的药物，结果显示，吸入型药物对肺功能正常的有症状吸烟者的作用仍不明确。
因此，GOLD 0期需要药物干预吗？药物干预对GOLD 0期的临床意义如何？需要更多研究探索。
反方
山西医科大学第一医院 庞敏
近年来，慢阻肺是否应当包括GOLD 0期再次引起学界的热烈讨论。庞敏教授从四个方面来讲进行阐述，慢阻肺不应该包括GOLD 0期。
第一，从肺功能轨迹来看，即使是中年早期（40岁前）FEV1低于80%预计值的个体，也仅有1/4在22年后发展为慢阻肺（N Engl J Med.2015,373:111）。
第二，研究显示，吸烟者GOLD 0期患者在随后的5年和15年发展为慢阻肺 GOLD 1期或以上的患者为13.2%和20.5%。而吸烟者非GOLD 0期者在随后的5年和15年发展为慢阻肺GOLD 1期或以上的患者为11.6%和18.5%。
由此可见，相比GOLD 0期概念而言，吸烟仍是慢阻肺的主要危险因素。此外，GOLD 0期患者并不稳定，有多达40%的人5年后症状消失。
GOLD 0期在预测慢阻肺方面并未体现出性别差异，而对于慢阻肺的发生，男女在发病率、易感性方面均存在差别。因此，GOLD 0期对发展为慢阻肺的预测价值有限（Am J Respir Crit Care Med. 2002,66:329）。
第三，慢性咳嗽、咳痰是许多慢性呼吸系统疾病的共同症状或前驱症状，而将有慢性咳嗽、咳痰症状而肺功能无气流受限的群体作为GOLD 0期，容易以偏概全，无形中局限临床思维，可能延误其他呼吸系统疾病的诊断。
第四， GOLD 0期若想“重返”慢阻肺分期，更好的体现预测价值，需要更加细化其定义，对临床特点和辅助检查特征的多覆盖和细化。
正如Harvey BG等研究显示，肺功能流速测定正常但合并一氧化碳弥散降低者更易发展成为慢阻肺（Eur Respir J.2015,46:1589）。
可见，在原有GOLD 0期定义的基础上丰富其内容，可能更具有临床价值，当然这尚需通过进一步的研究来完善。
（下转第23版）
