开栏语

肝胆胰恶性肿瘤是常见的恶性肿瘤，其发病率在我国乃至全球呈逐年升高的趋势。肝脏和胰腺恶性肿瘤发病隐匿，进展快，死亡率高，被称为癌症之王。肝胆胰恶性肿瘤的防治历来是医务工作者最为关注的重大课题之一。为推动肝胆胰肿瘤的各种治疗手段的合理规范化应用，以达到最佳的防治效果，《医师报》CSCO肝胆胰肿瘤专栏启航。专栏由中国临床肿瘤学会肝癌专业委员会和胰腺癌专业委员会主办，希冀通过该平台，传递最新学术进展、治疗理念等，助力我国肝胆胰肿瘤临床诊疗。

——中国临床肿瘤学会副理事长  中国临床肿瘤学会肝癌专业委员会主任委员  秦叔逵教授

中国临床肿瘤学会副理事长  中国临床肿瘤学会肝癌专业委员会副主任委员   梁军教授

肝癌的靶向治疗研究任重而道远，随着基础医学与临床医学联系的不断紧密，现代临床试验已逐渐由传统循证医学“逐一论证”的研究思路，转变为由基础到临床转化的“按图索骥”新型研究模式。

通过口服、肌肉或静脉途径给药的全身化疗可带来较好的客观疗效及生存获益，多年来一直是晚期肝癌的首选治疗手段。但同时，传统化疗副作用大、有效率低的缺点让其饱受诟病。近年来，新兴的靶向治疗逐渐在非小细胞肺癌、肾癌、慢性粒细胞白血病、黑色素瘤甚至胃肠道肿瘤中大放异彩。人们开始期待在肝癌中，能有越来越多的靶向治疗药物涌现。关于肝癌靶向药物的研究一直没有停止，而数十年的研究结果却事与愿违。无论是一线还是二线治疗，多种靶向药物的临床试验纷纷宣告失败，这导致肝癌的靶向治疗进步甚微。迄今为止，索拉非尼仍是唯一获批治疗晚期肝癌的分子靶向药物。

2007年，两项关于索拉非尼对晚期肝癌患者的一线临床研究（SHARP、ORIENTAL研究）问世，在SHARP研究中，索拉非尼组可获得3个月的生存获益。

但随后的Ⅲ期临床研究中，同为多靶点抑制剂的舒尼替尼却没有表现出超越索拉非尼的疗效，并因不良反应过重而宣告失败。

表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂厄洛替尼在晚期肝癌的治疗中同样折戟沉沙。在一项Ⅱ期临床研究OSI-774中，厄洛替尼与索拉非尼联合使用，提示可能为晚期肝癌患者带来更好的生存获益。但在2015年完成的Ⅲ期临床研究SEARCH中，联合用药组并未出现明显的协同作用，总生存亦未获得显著提高。VEGFR2的单克隆抗体雷莫芦单抗及mTOR通路抑制剂依维莫司，将研究目标瞄准晚期肝癌的二线治疗，但其研究结果同样令人沮丧。

在肝癌靶向治疗面临的混沌长夜中，究竟何种药物有望走出迷雾，实现生存获益？肝癌靶向治疗今后的道路又在何方？

笔者在近几年非小细胞肺癌（NSCLC）的进步中不难得到启发。肿瘤的发生发展有其特定的“驱动基因”，靶向治疗是基于特定的驱动基因突变而采取的个体化治疗，属精准医学范畴。肝癌同样有着自己独特的驱动基因，国外研究证实，EGFR、BRAF、PIK3CA、KRAS等其他瘤种常见的基因突变较少见于肝癌。这或许是上述临床试验失败的原因。

经典抑癌基因P53突变及CTNNB1突变存在于半数以上的肝癌患者。JAK/STAT通路也在肝癌细胞的增殖过程中发挥了重大作用。国外相关靶向药物的Ⅰ/Ⅱ临床研究已经开展，目前呈现出让人鼓舞的结果。此外，MET是肝细胞生长因子的受体，二者结合后可激活Ras、PI3K等多条通路，诱导肿瘤生长。

近年研究热点，免疫检查点抑制剂PD-L1、PD-1、CTLA-4抑制剂可介导大量T细胞激活，有望用于肝癌治疗。但我国是肝炎大国，由于免疫系统过度激活而导致的重症肝炎需在今后研究中予以警惕。