药物治疗

一线治疗选择

随着许多国家批准尼洛替尼、达沙替尼作为慢性髓细胞白血病（CML）一线治疗药物，临床医生在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）选择上面临着诸多困惑。

澳大利亚Hughes教授认为，CML患者应根据初诊时确定的治疗目的选择TKI。对于合并其他脏器疾病的老年患者而言，CML治疗的主要目标是降低进展风险、延长生存期；对于一般情况和TKI耐受性都较差的老年患者，维持较高的生活质量远比延长生存期更重要。对于年轻患者而言，最大限度延长生存期仍是治疗的主要目标，但停药后长期缓解也是需要考虑的目标之一。此外，初诊患者的治疗还需考虑三个问题。

☆评估伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼临床应用的优、缺点；另外值得注意的是，尽管最佳治疗剂量仍未确定，但迄今为止数据显示伊马替尼疗效优于其他TKI。

☆对于高危患者（评分系统包括Sokal、Hasford以及EUTOS等），应选择尼洛替尼或达沙替尼。

☆或可作为一线治疗的其他方法包括博舒替尼、普纳替尼、长效干扰素（IFN-α）联合TKI等。

近年来，多种生物学标志物可用来预测TKI疗效，如IC50、OCT-1、CIP2A、GIF-1以及BIM多态性等。其中BIM缺失、OCT-1也是CML的潜在治疗靶点。这些标志物预示着今后CML研究的两个新方向：（1）如何将这些标志物与Sokal、Hasford及EUTOS等评分系统结合，建立更理想的CML预后评分系统；（2）如何将TKI与其他针对BIM缺失（BH3类似物）、OCT-1（双氯酚酸）等潜在CML靶点的药物联合，以进一步提高CML患者的疗效、降低耐药发生率。

疗效监测

尽管美国国立综合癌症网络（NCCN）2013和欧洲白血病网络（ELN）2009指南推荐3、6、12、18个月作为TKI治疗后疗效评估时间点，但3个月的监测似乎更为重要。

德国学者Hanfstein等开展一项纳入1440例患者的CML-Ⅳ研究显示，TKI治疗后3个月，BCR-ABL1水平＞10%的患者5年总生存（OS）率为87%；BCR-ABL1水平＞1%且≤10%患者的OS率为94%；BCR-ABL1水平≤1%患者的5年OS率为97%。来自英国伦敦翰默史密斯医院的研究结果显示，282例接受TKI治疗的CML患者中，BCR-ABL1水平＞9.84%的患者无进展生存（PFS）率、OS率显著低于BCR-ABL1≤9.84%的患者。

上述研究提示，3个月的分子学缓解较6个月主要细胞遗传学缓解（MCyR）和12个月时的完全细胞遗传学缓解（CCyR）能提供更理想的预后信息。

TKI停药指证

美国学者Sweet认为，Sokal积分低危患者、TKI前接受IFN-α治疗、停药前获得长时间的完全分子学缓解（CMR）、停药前长期应用伊马替尼（＞60个月）及治疗3个月时获得很好的分子学缓解，是停药后低分子学复发率和长期无治疗缓解（TFR）的良好预后因素；持续、稳定的CMR是降低停药后分子学复发的前提。

尽管如此，国际尚无TKI治疗的停药标准，停用TKI治疗仍仅限于临床试验，并未成为常规策略。因此，国内学者应根据BCR-ABL1水平开展多中心、前瞻性临床注册试验探讨中国CML患者TKI停药的可行性。而对于未纳入临床试验的CML患者，TKI停药应慎之又慎。

干细胞清除

CML干细胞表型是Lin-CD34+CD38-CD90+，具有此类表型的细胞群中BCR-ABL1+的细胞与正常造血干细胞的表型极为相似、且比例相当。

美国波士顿Ahmed教授认为，尽管伊马替尼停药后患者获得TFR提示免疫机制有助于根除白血病干细胞（LSC），但LSC仍是CML患者获得CMR后复发的根源。目前，清除LSC可采取三种策略。

☆ 针对LSC的信号通路，如JAK2、PIK3/AKT/mTOR、WNT/β-catenin、BCL-2等。

☆ 免疫学方法，如IFN-α、BCR-ABL1肽疫苗等。

☆ 针对LSC微环境，如粒细胞集落刺激因子促LSC进入细胞周期、JAK2或VEGFR1抑制剂、CXCR4拮抗剂及甲状旁腺激素等。

在这方面我国与国外差距较大，应加大CML基础研究的人才和资金投入力度。

异基因造血干细胞移植

TKI时代异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗CML有了极大的变化，Ponatinib的出现使得携带T315I突变的患者无需再接受allo-HSCT治疗。

澳大利亚Hughes教授将allo-HSCT的适应证总结为三点。

☆初诊的急变期CML患者或TKI治疗过程中进展为急变期或加速期的患者，这些患者治疗后进入慢性期。

☆对二代TKI治疗无效后，采用Ponatinib治疗仍无效的患者。

☆儿童CML未获得主要细胞遗传学缓解，或尽管应用达沙替尼或伊马替尼治疗，但 6个月时BCR-ABL1水平＞10%的患者。

结语

CML的一线治疗选择、疗效监测、停药、CML干细胞清除以及allo-HSCT在CML治疗中的地位一直是业内热议的话题。此外，TKI耐药以及CML患者的生活质量等亦是目前学者讨论的热点话题。总之，从基础到临床研究的进展不仅巩固了TKI作为CML一线治疗的地位，而且其与LSC根除策略的联合极有可能迎来药物治愈CML的新时代。

第八届中国医师协会血液科医师论坛会议通知

经中国医师协会批准，中国医师协会血液科医师分会定于2014年5月8-10日在广东省广州市举行第八届中国医师协会血液科医师论坛。会议由中国医师协会血液科医师分会主办，由中山大学附属第一医院和北京大学血液病研究所联合承办。

本次论坛在秉承历届论坛特色基础上增加创新性内容。盛邀国内多位院士、著名学者等就科研方法学、转化医学等问题做专题演讲，继续以病例讨论方式提供各级医生之间近距离的专业交流，新设立了“辩论与争鸣专题”，就血液病诊治问题进行实战环节的辩论及争鸣。论坛分为3个专题：（1）重大科学技术与方法学；（2）专科医师培训——疑难病例讨论；（3）辩论与争鸣。此会议为中国医师协会一类学术会议，将授予国家级继续教育学分6分。

相信本次会议会对血液科医师提升职业素质、丰硕职业生涯产生重要影响，欢迎广大临床一线的血液科医师莅会！

报到时间：2014年5月8日全天

会议时间：2014年5月9-10日

会议地点：广州东方宾馆

大会主席：黄晓军教授 北京大学人民医院

执行主席：李娟教授 中山大学附属第一医院

大会秘书长： 刘开彦教授 北京大学人民医院

       刘代红教授 北京大学人民医院

       胡亮钉教授 解放军307医院

联系人：陈月  宋超

联系方式：010-88324577     Email：bayou919@sina.com