新辅助放化疗后手术时机 何时最佳？
既往Lyon R90-01研究显示，长程新辅助放化疗后6~8周手术对比2周手术，T分期的降期率更高。如将放化疗和手术时间间隔延长至12周，能否提高肿瘤降期进而提高pCR率、保肛率等仍不明确。
来自英国Marsden医院的研究者随机对比了局部晚期直肠癌放化疗后6周和12周手术患者，研究设计主要考量mrT-分期降期率从6周的40%增至12周的60%。
结果显示，mrT降期率在6周组和12周组分别为52（43%）和 67例（58%，（P=0.019）；mrN降期率分别为54（44%）和61例（53%），差异无统计学意义。pCR率分别为9%和20%，两者术后并发症无明显差异，吻合口漏的发生率仅为1%。研究结果初步认为，延长等待时间能带来更显著的mrT分期降期率，提高pCR率和mrTRG评分，但研究细节不足。
而近期在《临床肿瘤学杂志》发表了法国的一项类似研究提出了相反的研究结果，该研究将T3/4或N+的局部晚期直肠癌患者手术时间从放化疗后的7周和11周进行对比，主要终点为pCR率。结果显示，在7周和11周，pCR率分别为15.0%和17.4%（P=0.6），术后并发症为44.5%和32%，在延迟组明显增加，而两组吻合口率的发生率都在15%。
相似的研究却得到了矛盾的结果，因此很难得出结论性意见。延长放化疗后的间隔期并给予系统性化疗能够提高术后pCR率。这个结论得到了MSKCC的TIMING研究证实，放化疗后给予6周期的FOLFOX方案，术后pCR可高达38%。因此，放化疗后延长等待手术时间、不给予间隔期化疗能否提高pCR率、延长总生存仍难以定论。
分子靶点和标记物的探索依然在路上
近年来，转移性结直肠癌药物研发过程中面临的最大困境是对肿瘤发生、发展及转移过程中分子事件的理解，无法确定有明确意义的Actionable且能够druggable的靶点。
欧洲癌症治疗研究组织的SPECTAcolor研究对389例患者进行了328个癌基因的二代测序，结果显示MSS患者为370例，19例患者为MSI-H，比例为4.8%。在MSI-H患者中，中位基因突变位数为8，而MSS患者只有3个；BRAF突变率分别为36.8%和10.5%；ERBB2突变为1.2%，扩增为3.5%，16%的MSI-H患者存在TSC1突变，可能可作为PI3K-mTOR通路的潜在靶点，研究总体发现10%左右的结直肠癌患者存在可作为潜在靶点的基因改变。
结直肠癌分子分型的拓展可以看到潜在的进步。例如MSI-H患者采用抗PD-1治疗；MSS患者采用抗PD-L1单抗联合MEK抑制剂；HER2+阳性患者采用拉帕替尼联合曲妥珠单抗双靶向治疗；BRAF突变患者采用BRAF抑制剂联合抗EGFR单抗及MER抑制剂的三重靶向治疗。
HERACLES研究证实了KRAS 2号外显子野生型的mCRC患者中，5%的患者为HER2+，采用拉帕替尼联合曲妥珠单抗双靶联合治疗，30%的患者得到客观缓解，DCR高达74%。而在Ⅲ期接受辅助治疗的结肠癌中，ERBB2基因是否有预后或者作为治疗靶点的潜在价值。
PETACC8研究对1795例患者样本进行NGS筛查，且对ERBB2基因进行了突变和易位分析。
结果显示，接近4%的结肠癌患者存在ERBB2基因异常，在辅助治疗的结肠癌患者进行ERBB2基因检测对于预后有指导意义。
新药研究令人失望
与如火如荼的免疫检查点抑制剂在其他肿瘤治疗中得到突破性结果不同的是，结直肠癌领域近年未出现颠覆性疗效的药物。
比利时Van cutsem教授旨在评价多血管激酶抑制剂-Nintedanib在标准治疗失败后mCRC中的治疗价值，该药物作用靶点包括在血管生成过程中的多种激酶。研究纳入768例患者，随机分至Nintedanib组和安慰剂组，研究终点包括PFS和OS。
结果显示Nintedanib组与安慰剂组相比，中位PFS提高了0.1个月（1.5个月与 1.4个月，HR0.58，95% CI 0.49~0.69，P<0.0001），OS分别为6.4个月和6.1个月，差异无统计学意义。结果表明，在标准治疗失败后，采用抗血管生成的多激酶抑制剂对难治性患者难以奏效。
Napabucasin（BBI608）通过靶向STAT3、β-catenin和Nanog信号通路从多方位抑制肿瘤干细胞。NCI CTG/AGITG CO.23研究是比较BBI608组和安慰剂对照组的Ⅲ期试验，入组患者的标准和LUME-colon1研究相同，纳入282例mCRC患者。结果显示，没有发现两组在DCR、PFS和OS中的差别。
两个失败的新药研究意味标准治疗失败的mCRC患者后续治疗难度增加。抗血管生成治疗对既往使用过的患者能否改善末线治疗的效果，没有确定性分子标记物是此类药物缺乏特异性靶向的软肋；first-in-class的药物应用于mCRC，不利用分子标记物筛选富集潜在有效优势人群，增加了失败的风险。
液体活检监测疗效及指导预后
尽管在2016年ESMO指南中对于循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（ctDNA）在mCRC的常规临床诊疗中不予推荐，但是越来越多的研究显示液体活检在mCRC系统性治疗中有一定的意义。
一项回顾性分析对参加ACCORD21-METHEP2研究中可切除肝转移的患者，予系统性治疗同时，进行入组时、治疗1个月和肝脏术前进行3次液体活检检测。研究发现，治疗前能检测到的CTC数量，在治疗后1个月和拟行肝脏术的患者比例逐步降低，在拟行肝脏术者，≥1 CTC的比例从治疗前的42%降至7%，而≥3 CTC的比例则从19%降至0。在ctDNA水平中发现类似变化，92%组织KARS突变患者在治疗前ctDNA中可检测到KRAS突变，治疗后1月血液中KRAS检测率降低到63%，而在拟行肝脏术者进一步降至19%。如果患者在进行手术时CTC计数高以及ctDNA检测到突变患者，其R0/R1切除率明显降低，从预后的角度也发现，基线及治疗后1个月CTC计数和OS相关，而只有手术前ctDNA是预后因素。
BRAF突变的mCRC约在5%~10%，对常规治疗高度抗拒、预后差，临床较难处理。单一的BRAF抑制剂对这类患者几乎无效。针对2种或3种靶向药物联合是否疗效更优，美国和法国的研究者共同进行了一项入选BRAF突变mCRC患者的研究。
该研究采用BRAF抑制剂-Dabrafenib、MEK抑制剂-Trametinib以及抗EGFR单抗-帕妥木单抗（Panitumumab），两两联合（DP或TP）或者3药联合（DTP），同时进行ctDNA检测靶基因突变。纳入134例患者，大部分为复治患者。在DP组和TP组，RR分别为10%和0%，PFS分别为3.4个月和2.8个月，而DTP组为18%，PFS未达到。
连续的ctDNA检测发现突变的BRAF片段在DTP组治疗后第4周有86%患者降低水平超过70%，50%的PR患者在第6周降低仍然超过70%。RAS继发突变可能是BRAF突变者对3药联合耐药的潜在机制。
研究表明，第一，采用灵敏度高的检测方法，组织和外周血中检测到的KRAS突变率一致性高，ACCORD21-METHEP2研究中可得到92%的符合率。第二，对BRAF突变者，3种靶向药物联合提供新的治疗选择是否有确定性疗效，需Ⅲ期临床研究证实。第三，2项标记物研究提示，液体活检在CRC中的不同临床情况均有重要作用，但真正指导临床实践依然有很长的路要走。
