美血液年会多发性骨髓瘤亮点

▲ 天津市肿瘤医院血液科  张翼鷟  王路

多发性骨髓瘤领域目前亟待解决的问题

缺乏行之有效的微小残留病（MRD）评估手段，目前无法将MRD纳入疗效评价标准中

治疗选择时并未注重克隆异质性与表观遗传学的结果

免疫监视功能丧失，无法根除残留病，可能与肿瘤逃逸、树突细胞功能不全以及T细胞和NK细胞功能受到抑制有关

目前的治疗手段无法彻底根除克隆异质性，也无法使MRD达到阴性状态

如何检测MRD？研究证明，与多参数流式细胞技术（MFC）和ASO-PCR检测技术相比，二代测序技术（SEQ）具有较高的敏感性：SEQ为 106，MFC为105~104，ASO-PCR为106；以及更高的可操作性：SEQ为91%，MFC为83%，ASO-PCR 为85%。同时，二代流式技术（NGF）与传统流式技术相比，检出残存异常浆细胞的能力更为卓越。判断骨髓MRD的最佳方法是将分子生物学技术（如定量PCR）和免疫分型（如流式细胞仪技术）用于MM的MRD检测。8~10色的流式细胞仪和NGF可以达到106的敏感性，且检测速度快，在欧美洲已经开始应用于MM的MRD检测。

骨髓瘤原始细胞在演化过程中也保持多态性，在疾病的不同阶段维持克隆优势，MM治疗过程中，多态性的骨髓瘤细胞亚克隆中可出现治疗相关的耐药亚克隆。骨髓瘤增殖细胞不断进化，骨髓瘤亚克隆对药物的反应不同，耐药亚克隆存在选择优势，不断增殖，逐渐在骨髓瘤细胞中形成优势克隆。

再次根除肿瘤克隆，包括肿瘤干细胞，是治愈肿瘤的前提。以上结论提示，必须在疾病的早期采取强有效的治疗措施以获得最佳疗效，并继以维持治疗。

2015年11月，FDA相继批准Ixazomib（一种口服蛋白酶体抑制剂）、Daratumumab（抗CD38抗体）、Elotuzumab（抗CS1抗体）用于复发/难治MM的治疗。2015年ASH会议报道了Ixaz+KD、Ixaz+PD、Ixaz+Panobinostat等联合治疗及Ixaz维持治疗的临床研究结果，均取得了令人鼓舞的效果。

多发性骨髓瘤临床疗效分析

▲ 北京朝阳医院血液科  陈文明

目前，诱导疗法治疗多发性骨髓瘤年轻患者已成为标准治疗手段，其中以硼替佐米/地塞米松为基础，联合其他细胞毒性药物的策略较为常见。朝阳医院比较110例骨髓瘤患者接受硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松（VCD）诱导治疗的效果，总缓解率（OR）为76.4%（84/110），其中新诊断患者完全缓解（CR）+良好部分缓解（VGPR）率、OR均高于复发难治的患者，VCD方案病情进展率低，毒副作用少，因此在多发性骨髓瘤患者治疗上，宜推荐采用VCD诱导治疗方案。另外一项纳入264名初治MM患者的回顾性分析表明：含硼替佐米的方案可提高患者疗效并显著延长总生存期（OS），明显优于不含硼替佐米方案，而自体造血干细胞移植（ASCT）可进一步提高骨髓瘤患者疗效。

MM合并肾功能不全（MM-RI）患者与MM肾功能正常者相比，临床特点有所不同，主要体现为：临床分期、骨髓浆细胞数、白细胞、血红蛋白、血小板、尿酸数值。本研究表明：性别、乳酸脱氢酶、β2微球蛋白及一线方案是否含硼替佐米、是否曾接受移植及骨破坏数为影响MM患者预后的独立因素。

以硼替佐米为基础的诱导方案获≥VGPR疗效的MM患者，笔者团队进行ASCT与直接维持治疗的比较。结果表明，影响硼替佐米诱导≥VGPR患者无进展生存期（PFS）、OS的重要因素是R-ISS分期，可考虑基于R-ISS分期进行危险因素分层。ASCT可延长患者整体PFS及OS，获益的主要是R-ISS Ⅰ+Ⅱ期患者。R-ISS Ⅲ患者从ASCT获益似乎有限，需进一步研究。

2010-2014年骨髓瘤的数据分析表明，ISS分期系统在骨髓瘤预后分层体系中仍具有一定预后意义，引入FISH后的预后分期，可用于评估患者预后，老龄（≥65岁）、肾功能不全、高危细胞遗传学异常提示预后不佳。新药时代，自体移植地位不可动摇，含有硼替佐米的诱导治疗方案可改善患者预后，包括肾功能不全患者。

抗击多发性骨髓瘤的长征路        

▲ 上海长征医院血液内科  侯健

MM细胞遗传学与表观遗传学研究  

长征医院的研究揭示了中国MM患者区别于西方患者的特殊细胞遗传学改变：-22/22q-、t（3;22）、t（6;19）等。

笔者科室首次报道染色体4q-是MM发病的一个重要遗传学事件，位于4q13.3的PF4是MM发病的候选抑癌基因。

应采用RT-PCR及FISH技术检测MM患者IgH基因缺失、P53缺失、1q 21扩增等常见细胞遗传学异常，进而对疾病进行分层诊断。

基于细胞遗传学异常，应常规对患者开展MM分层诊断（高危、中危和标危）及个体化靶向治疗。

对伴有t（4;14）的中危患者，硼替佐米为基础的方案可显著改善总体生存。

采用自体干细胞移植作为靶向诱导后巩固治疗，能显著改善高危组患者的长期生存：PFS、OS较接受化疗巩固组分别延长19.7个月和12.5个月。

对有合适供者的年轻高危组患者实施异基因干细胞移植22例，结果显示，清髓异基因干细胞移植对于该组患者具有较好的疗效及安全性,且近期复发率较低。

长征医院研究团队证实，除因基因缺失而失活，PF4的等位基因还可因启动子甲基化而灭活。

RASSF1A、P15、P16可经甲基化修饰灭活，但可被去甲基化制剂5’-阿扎胞苷逆转。从表观遗传学角度揭示了MM发病机制，为MM去甲基化治疗提供理论依据。

MM诱导分化策略的研究

长征医院首次报道了2-甲氧基雌二醇（2ME2）可诱导MM细胞分化。其机制在于2ME2可靶向UPR信号通路，并与蛋白酶体抑制剂具有协同作用，提高MM细胞对靶向药物敏感性。

靶向UPR信号通路增强抗MM效应的临床研究

临床上可利用HDAC抑制剂与蛋白酶体抑制剂联合应用发挥协同抗MM效应。

笔者团队参加了两项国际多中心Ⅲ期临床研究，随机、双盲、安慰剂对照。其分别为VANTAGE088：伏林司它联合硼替佐米治疗复治MM；CLBH589D2308：帕比司它联合硼替佐米及地塞米松治疗复发MM。研究尚在进行中。

MDS/AML去甲基化治疗

▲ 解放军总医院血液科  于力

骨髓增生异常综合征（MDS）的治疗目标  低危患者：改善血细胞减少，提高生活质量；高危患者：延缓疾病进展，延长生存期。

MDS患者骨髓衰竭表现更显著  与急性髓细胞白血病（AML）相比，MDS患者年龄更大，体能状态（PS评分）更差，骨髓增生程度更差，原始细胞、三系更低；反映细胞凋亡程度的细胞凋亡蛋白酶3更高；同时细胞遗传学不良事件发生率更高。

MDS患者死因中，70%~80%死于骨髓衰竭及相关并发症，20%~30%死于AML转化。MDACC研究显示，273例MDS患者中84%发生MDS相关的死亡（感染、出血、向AML转化和疾病进展），感染、出血和向AML转化引起的死亡分别占38%、13%和15%。

MDS治疗的权衡  保护残存造血功能，改善骨髓衰竭；杀灭恶性克隆，延缓疾病进展。地西他滨杀伤恶性克隆细胞但不损伤正常干细胞：MDACC研究纳入接受地西他滨（115例）或强化疗治疗（376例）的MDS患者491例，结果显示，地西他滨显著降低死亡率，并延长中位OS至22个月。