随着广谱抗生素的广泛使用,耐药菌株异常增加,给临床抗感染治疗带来了极大的挑战。研究发现病原菌产生耐药性与其自身形成菌膜密切相关。据统计,人类80%的疾病感染耐药性与菌膜有关。菌膜是微生物在生长过程中为适应生存环境而吸附于惰性物体或机体黏膜表面后形成的一种特殊的复合体,病原菌在宿主体内也主要以菌膜态存在,且其形成菌膜的能力与其在粘附能力及耐药性密切相关。
研究发现,近十年来白色念珠菌感染与生物医学材料的大范围使用呈平行上升趋势。其感染在导管相关感染中居第三位,在条件致病菌感染中居第二位,并且有很高的致死率。白色念珠菌通常存在于正常人口腔、上呼吸道、肠道及阴道。当机体免疫功能下降或正常菌群相互制约作用失调,则本菌大量繁殖并改变生长形式侵入细胞引起疾病。由于白色念珠菌菌膜群体耐药性极强,可逃避宿主免疫作用,且感染部位难以彻底清除,而目前国内外对于菌膜的耐药机制还不明确,其防治也十分困难,给临床治疗带来严峻挑战。
临床中治疗白色念珠菌感染的药物主要有氟康唑和两性霉素B,笔者团队研究发现,氟康唑对浮游状态白色念珠菌的最低抑菌浓度为0.5 μg/ml,而药物浓度1000 μg/ml时对念珠菌菌膜也无破坏作用。目前认为,白色念珠菌菌膜高耐药性是由多因素共同作用导致,主要原因是菌膜的多糖基质可阻止外来大分子的渗入,并与抗菌药结合限制其进入菌膜内部,导致细胞接触的抗菌药物浓度过低而产生高度耐药。
目前,由于抗菌药无法有效治疗菌膜感染,研究者正在探寻能破坏菌膜或者抑制菌膜形成的有效物质。从20 世纪20 年代开始,我国研究者从中药中寻找抗真菌药物。如小檗属与黄连属植物中的小檗碱,本身具有抗菌、止泻、消炎等作用。氟康唑也被证实与小檗碱联用有增效作用。其与小檗碱联用能阻止念珠菌细胞的存活,且唑类联合小檗碱对悬浮菌液作用不大,而对生物膜作用更明显。在传统医学中,土槿皮被用于治疗各种真菌性皮肤病,其成分土槿乙酸与氟康唑联用中同样表现出增效能力。