在临床教学与专业成长中，典型病例与罕见病例都具有重要价值，前者帮助我们建立规范的诊疗路径，后者则激发我们更深入地思考病理机制与个体化治疗策略。本文所分享的病例，正是一个具有挑战性的罕见病变实例，对于深化临床理解、拓展诊疗思路具有一定的参考意义。本病例报道一位先后在两侧肺叶被诊断为不同类型的神经内分泌癌。其病理检查显示，分别为肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）和小细胞肺癌（SCLC）。随后对两处病变组织进行二代 测 序（NGS） 分 析， 均检测到棘皮动物微管相关蛋白 4- 间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合突变。基于此分子特征，患者接受了 ALK 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗，疗效显著，病情获得良好控制。
病 例简介
现病史 患者于入院前55 月余，因“右肺下叶占位”于外院行“右肺中下叶切除 + 系统淋巴结清扫术”，术后病理提示为 LCNEC，NGS 提示存在 EML4-ALK融合突变。于此次入院前 1月余，患者无明显诱因出现间断性咳嗽、咳痰伴胸闷、气短不适，活动后气短症状加重。遂于外院复查 PET/CT 提示：左主支气管略狭窄。
既往史 2019 年 3 月因“右肺下叶占位”（图 1）于外院行“右肺中下叶切除 + 系统淋巴结清扫术”，手术过程顺利，术后规律复查未见疾病进展。
诊断 右肺恶性肿瘤综合治疗后的随诊检查、复查后。
诊疗经过 2019 年 3月，患者肺癌根治术后，术后病理（图 2）提示为LCNEC，肿瘤术后分期为：T2aN2M0， Ⅲ A 期。NGS提示存在 EML4-ALK 融合突变。患者术后接受“紫杉醇 + 洛铂”化疗联合克唑替尼 250 mg bid 靶向治疗。化疗 1 个周期后，因严重消化道不良反应而停止化疗，继续口服克唑替尼靶向治疗。
2022 年 4 月即克唑替尼靶向治疗 36 个月后，因出现严重药物性皮疹而停用克唑替尼。
2023 年 10 月 8 日 就诊于我院行胸部增强 CT（ 图 3） 示 右 肺 术 后 改变，气管隆突及左主支气管 壁 明 显 增 厚、 管 腔 略窄。支气管镜检查示：右中下叶术后残端光滑，左主支气管新生物阻塞管腔约 50%。支气管镜下取活检，病理提示为 SCLC，肿瘤分期为局限期。NGS提示存在 EML4-ALK 融合突变。
患 者 自 2023 年 10 月14 日开始，行“依托泊苷+ 顺铂”方案化疗联合阿来替尼 600 mg bid 靶向治疗。化疗 3 个周期后，因严重消化道不良反应而停止化疗，继续口服阿来替尼靶向治疗。2024 年 5 月即服用阿来替尼7个月后，复查胸部 CT 平扫示：左主支气管基本通畅，疗效评估为完全缓解。
探例 解析
多原发 ALK 阳性肺癌如何寻求最佳解
本文报道 1 例肺癌根治术后再次出现第二原发支气管肿瘤的病例，回顾患者病程，右肺下叶原发肿瘤自 2019 年 4 月随访至 2023 年 8 月， 患 者 无进展生存期（ PFS）为 53个月；支气管原发肿瘤自2023 年 10 月随访至 2025年 1 月， 患 者 PFS 为 16个 月。 总 生 存 期（OS）超过 69 个月。
本文患者两次肿瘤病灶所处解剖位置不同、肿瘤组织学类型不同且间隔时 间 >4 年，4 年 内 复 查均未见手术残端肿瘤复发及 转 移， 根 据 Martini 和美国胸科医师协会 2013年 的 诊 断 标 准， 可 诊 断为异时性多原发肺癌（mMPLC）。MPLC 是指同时或先后在肺内发现2 个或者 2 个以上的原发肺癌病灶，根据两次肿瘤出现的时间间隔可将其分为同时性 MPLC（sMPLC）和 mMPLC。临床中，不同的组织学类型是诊断MPLC 较为可靠的依据，但当肿瘤组织学类型相同时，MPLC 的 诊 断 往 往需要与原发肺癌肺内转移（IPM）进行鉴别，准确的诊断对确定肿瘤分期和选择治疗方案至关重要。MPLC 可 表 现 出 独 特 的分子突变机制，在影像学中也与 IPM 有不同的表现 倾 向。 虽 然 MPLC 的诊断标准在不断完善和更新，但以上方法都有一定的局限性，并不能普遍适用于所有患者，目前基于分子生物学的诊断标准均只能作为参考，临床仍缺少普遍适用的统一的诊断标准。
本 文 患 者 在 LCNEC和 SCLC 中均发现 EML4-ALK 融合突变。该融合基因多见于非小细胞肺癌，特别是肺腺癌，是一种新型分子靶向治疗靶点。2007 年 Sod 等 第 一次 报 道 了 EML4-ALK 融合基因，并在后续实验中发 现，EML4-ALK 转 基因小鼠在出生仅几周便出现双肺腺癌结节且结节迅速 生 长， 证 实 了 EML4-ALK 具有致癌活性。Soda等随后给予转基因小鼠口服 ALK-TKIs 治疗，发现ALK-TKIs 虽不能使肿瘤细胞完全消失，但可显著降低小鼠的肿瘤负荷并提高动物的存活率。
