医师报讯 （融媒体记者 宋箐）近日，由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院、国家卫健委听觉医学重点实验室李华伟教授、舒易来教授、王武庆教授团队领衔，联合哈佛大学医学院陈正一教授完成的全球首个先天性耳聋临床试验初步结果显示，通过双侧基因治疗，5 名聋哑患儿双耳听力均得到明显恢复，言语功能和声源定位能力也得到改善。（Nat Med.6月5日在线版）

研究团队在2023 年7~11 月，招募了5 例耳畸蛋白缺陷（OTOF基因突变）导致的双侧先天性听力丧失患儿。年龄在1~11 岁，从没做过人工耳蜗置入。

研究团队将前期研发的基因治疗药物，通过局部微创、显微注射的方式，精准地一次性先后注射到患者双耳。

结果显示，基线时，患儿平均听性脑干反应（ABR）阈值均 >95 dB。注射后 26 周， 患者1 的右 、左耳平均 ABR 阈值改善为 58 dB、58 dB，患者2 为75dB、85dB，患者3 为 55 dB 、50 dB；13 周时，患者 4 改善为 75 dB、78dB，患者 5 为 63 dB、63 dB。

同时，这些患者的声源定位能力也得到恢复。能配合的患者中，也表现出嘈杂环境下的言语分辨提高，患者2 和3 在接受 AAV1-hOTOF 基因治疗13~15 周后表现出欣赏音乐的能力。不过，由于患者年龄较小，对音乐的评估还不能配合，后续随访中还需要进行更详细的评估。

研究者说

                                                                       耳聋基因治疗新时代来了

全球先天性耳聋患者高达2600万，我国每年新生约3 万聋儿， 其中60% 与遗传因素有关，严重阻碍了儿童言语、认知以及智力发育。

OTOF 基因突变是导致先天性耳聋常见的病因之一，患者通常表现为重度、极重度或完全听力损失和言语障碍。在不同人群中均发现OTOF 基因的高突变携带率。在我国，婴幼儿听神经病人群中，因OTOF 基因突变导致耳聋的患者高达41%。

随着生物医药技术的飞速发展，基因治疗被认为是根治遗传性耳聋最有潜力的策略之一。它可以通过递送载体将具有正常功能的基因直接递送到内耳，以表达功能正常的蛋白，恢复正常功能，从而在根本上恢复或改善耳聋患者听力。

腺相关病毒（AAV）是目前最常用的基因治疗递送载体， 然而OTOF基因超出了单个AAV 载体的递送上限。为了克服大基因内耳递送难题，研究团队研发出基于AAV的双载体基因置换疗法（AAV1-hOTOF）， 即采用双AAV 载体，由该载体携带人源正常OTOF基因在内耳中重新组合，从而发挥正常功能。

基于临床前的有效性和安全性研究，2022 年6月，团队获得全球首个遗传性耳聋基因治疗临床试验伦理批准，2022 年10 月正式发起患者招募，并于2022 年12 月完成了全球首例患儿基因治疗。先后纳入6 例患者完成单侧耳基因治疗，目前最长的患者随访时间已达1年5个月，患者已可进行日常交流。

单耳基因治疗研究成果于2024 年1月发表在《柳叶刀》上，并获得杂志同期点评，被国际同行称为“耳聋治疗的范式转变”“标志着基因治疗听觉障碍乃至更广泛疾病的新时代开启”。

该研究是全球第一个开展的双耳基因治疗临床试验，证明了双耳基因治疗在先天性耳聋患者临床治疗中的安全性和有效性，极大地推动了耳聋治疗领域的发展，展现了基因治疗在治愈先天性耳聋疾病中的巨大应用潜力。